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乳腺导管内增生性病变及小叶内瘤变(乳腺肿瘤学 乳腺良性及癌前期病变的病理)

导语:乳腺导管内增生性病变及小叶内瘤变属于乳腺肿瘤学下的乳腺良性及癌前期病变的病理分支内容。本篇围绕乳腺肿瘤学 乳腺导管内增生性病变及小叶内瘤变主题,主要讲述乳腺导管,乳腺肿瘤等方面医学知识。

乳腺导管内增生性病变是一组起源于乳腺TDLU的上皮增生性病变,常局限于TDLU,也可以累及小叶外导管。导管内增生性病变的细胞形态和组织结构多种多样,主要分为三大类:即普通型导管上皮增生(usual ductal hyperplasia, UDH)、非典型导管上皮增生(atypical ductal hyperplaisia, ADH)和导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)。

普通型导管上皮增生

乳腺导管由上皮细胞和肌上皮细胞双层结构组成。若上皮细胞层次增多,达到3层或3层以上,即存在导管上皮增生。导管上皮增生主要是相对导管的基膜而言,若乳腺腺体增多,却不存在相对于基膜的导管上皮增生,则只能称为乳腺病,而不能称为导管上皮增生。

1.临床表现:UDH自身往往不引起临床症状,但它可以与其他病变伴随存在,包括放射状瘢痕、纤维上皮性病变、假血管瘤样增生、乳腺囊肿、微小钙化灶等。这些病变可以表现为肿块或影像学上的异常。

2.大体病理:UDH缺乏显著的大体表现。

3.组织病理:UDH是一种良性的导管上皮增生性病变,在结构上可有以下特征:①出现大小不一、形状不规则的二级腺腔,常呈裂隙样,位于导管的周边,即所谓的“边窗”,与ADH或低级别DCIS中呈圆形、凿孔状的腔隙有显著差别;②出现上皮间的搭桥,细胞桥伸展,组成细胞常平行于桥面;③可出现微乳头结构,常呈簇状突起,类似于男性乳腺发育。UDH在细胞学上的特征如下:①细胞的大小、形状和排列方向不一,细胞边界不清。②腔隙周围的细胞缺乏极性。③可出现显著的流水样排列或漩涡状。所谓的流水样排列是指增生细胞拉长,互相平行,如流水中排列整齐的鱼一样。④细胞核的大小、形状不一,常互相重叠,细胞核常呈卵圆形,在高倍镜下常可见细胞核的折叠、切迹和核沟。⑤细胞类型多样,可出现大汗腺化生、鳞状上皮化生、泡沫样组织细胞等。⑥成熟现象,是指增生的导管中靠近基膜处的细胞大,核仁明显,常有丰富的淡染胞质,有时可见核分裂象,提示细胞生长较活跃。越往导管中央,细胞越小、越拥挤,细胞质逐渐减少(图15-10)。需要注意的是,UDH中可以不出现成熟现象,而少数DCIS也可出现类似的形态,因此诊断时必须结合其他形态学特征综合考虑。

图15-10 普通型导管上皮增生

4.免疫组化:UDH中的细胞ER染色强度不一,角蛋白如CK5/6、CK14阳性。

5.预后:UDH患者发生乳腺癌的危险度为1.5~2倍,其后发生的癌可见于任意一侧乳腺。

柱状细胞病变

柱状细胞病变是发生于TDLU、以柱状上皮细胞为特征的病变。在文献中有不同的名称,如非典型囊性小叶、盲管腺病、非典型柱状细胞变、非典型囊性增生、扁平单纯型导管上皮内瘤变等。

1.临床表现:常发生于35~50岁的绝经前妇女,缺乏明确肿块,部分病例在乳腺X线摄片中可见微钙化。

2.大体病理:柱状细胞病变缺乏明确的大体特征。

3.组织病理:在2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中,根据柱状细胞病变被覆上皮细胞的形态和组织学结构,将其分为柱状细胞变(columnar cell change)、柱状细胞增生(columnar cell hyperplasia)以及平坦上皮非典型增生(flat epithelial atypia, FEA)。上述形态可以混合存在。

(1)柱状细胞变:TDLU扩大,其中腺泡呈不同程度扩张,轮廓不规则,衬覆一层或两层柱状上皮细胞。细胞形态一致,排列有极性,通常垂直于基膜。细胞核呈卵圆形或长圆形,染色质分布均匀,核仁不明显,核分裂象罕见。腔面可见上皮细胞向腔面伸出的胞质顶突,腔内或腺泡内可有分泌物或钙化(图15-11)。

图15-11 柱状细胞变

(2)柱状细胞增生:TDLU扩大,伴有腺泡不同程度的扩张,形状不规则。腺泡衬覆柱状细胞,细胞形态与柱状细胞变相似,但层次超过2层,并可呈小丘状、簇状或低矮的微乳头样结构。细胞核卵圆形或长圆形,大部分区域垂直于基膜,局部细胞核可拥挤或互相重叠。增生的柱状细胞常有明显的胞质顶突或丰富的腔内分泌物,有时衬覆细胞可呈图钉样。腔内可出现钙化,可表现为沙砾体样钙化(图15-12)。

图15-12 柱状细胞增生

柱状细胞变性和柱状细胞增生通常可伴发其他良性病变,包括囊性或上皮增生性病变,且与小叶内瘤变的关系密切。

(3)平坦上皮非典型增生:2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类将之定义为TDLU的肿瘤性改变,原有上皮被一层或数层形态单一的细胞所替代,并显示低级别细胞非典型增生。具体表现为TDLU扩张,轮廓变圆。受累腺泡不同程度扩张,扩张的管腔内可见分泌或絮状物,常可见微小钙化。导管腔衬覆的细胞常为单层或数层,呈柱状或高柱状,其高度可达宽度的几倍,细胞通常不垂直于基膜。细胞核圆形或卵圆形,核/质比增大,细胞核染色质均一、深染,一般核仁不显著,形态类似于低级别DCIS。靠近腔面处细胞胞质丰富,嗜酸性,常呈颗粒状,可见顶浆分泌。增生的柱状细胞可形成小的突起,簇状增生或顿挫型微乳头样结构。但一般不出现球茎样微乳头、僵直细胞搭桥、筛孔等复杂的上皮增生结构(图15-13)。

图15-13 平坦上皮非典型增生

4.免疫组化:柱状细胞变、柱状细胞增生和FEA中的腺上皮细胞均表达CK8、CK18和CK19,但是大部分上皮细胞均缺乏CK5/6和34βE12的表达。因此,在柱状细胞病变中高相对分子质量CK表达的缺乏并不意味着存在非典型性。柱状细胞变、柱状细胞增生和FEA的ER染色均呈弥漫强阳性,并有较强的胞质bcl-2染色。这些病变中细胞增殖指数较低,但高于正常的TDLU。

5.鉴别诊断

(1)纤维囊性乳腺病:该病变中也可以出现微囊,微囊衬覆的上皮可以是大汗腺细胞,也可以是扁平细胞,需与FEA鉴别。

(2)囊性高分泌性增生:镜下表现为多个囊性扩张的腔隙,其中含有均一嗜酸性物质,像甲状腺胶质。这些囊腔衬覆上皮可以是扁平或柱状,伴有不同程度的增生。

(3)良性大汗腺病变:柱状细胞病变和大汗腺病变均可有显著的腔面胞质顶突。但是大汗腺细胞有其明显的特点,表现为胞质丰富、嗜酸性、颗粒状,细胞核圆形,有显著的核仁。免疫组化上,大汗腺病变往往表现为ER和bcl-2阴性。

(4)高级别DCIS(贴壁性DCIS):肿瘤细胞有显著的细胞核多形性,而细胞核的显著多形性并不是FEA的特点。

6.预后:FEA常和ADH或低级别DCIS共同存在,有时还同时伴有小管癌,且其组成细胞有一定的相似性。也有报道柱状细胞病变/FEA、小叶内瘤变和小管癌共存,形成所谓的三联征。最近的分子遗传学研究也显示,FEA和低级别DCIS、小管癌有相似的分子生物学改变。这些均提示至少部分柱状细胞病变,尤其是FEA可能是低级别DCIS和浸润性癌的早期癌前病变。当然,此观点需要更多研究支持。

非典型导管上皮增生

ADH是一种导管内增生性病变,以单一细胞增生、细胞均匀分布为特点,其发展为浸润性癌的危险性中度增高。

1.大体病理:ADH在大体上不形成明确肿块,在乳腺X线摄片中可表现为钙化。

2.组织病理:ADH组织学上具有低级别DCIS的形态学特点,但尚未完全达到诊断DCIS的标准。该病变可以累及TDLU,也可累及小叶间导管。ADH也可累及一些乳腺良性病变,如导管内乳头状瘤、纤维腺瘤、硬化性乳腺病等。在诊断ADH时需要考虑两方面的因素,第一为“质的标准”,第二为“量的范围”。所谓低级别DCIS的形态学特点包括细胞学形态和组织学结构两个方面。增生细胞小而一致,细胞核圆形,分布均匀,细胞界限清楚。结构上可出现僵直的细胞搭桥、球茎样微乳头(基底窄而尖部宽)、大小形状均一的筛孔,筛孔周围的细胞排列有极性。ADH的诊断分为两种情况:第一种是具备部分但不是全部低级别DCIS的特征;第二种是完全具备低级别DCIS的特征,但范围较局限,未达到诊断低级别DCIS的标准(图15-14)。

图15-14 非典型导管上皮增生

关于采用量化指标区别ADH与低级别DCIS的问题,目前尚未达成共识。Page等认为必须在至少两个彼此分离的导管内具有低级别DCIS的全部特征时才能诊断为DCIS,否则应诊断为ADH。Tavassoli和Norris等认为导管内增生性病变具备低级别DCIS的特征,且范围>2mm时应诊断为DCIS。WHO工作小组对这两种标准均进行了阐述,但没有给出推荐。需要强调的是,有关量化标准仅限于ADH与低级别DCIS的区别,而不适用于中级别和高级别DCIS。

3.免疫组化:ADH中的细胞ER染色强且均匀一致,与UDH中的ER染色不均一有显著差别,CK5/6一般阴性。

4.预后:ADH患者罹患乳腺癌的危险度增加4~5倍,且双侧乳腺今后罹患癌的危险度相同。如果在空芯针穿刺活检标本中发现ADH,则需行手术切除,以排除存在进一步病变的可能。

导管原位癌

DCIS是一组局限于导管内的克隆性病变,也是一组具有异质性的病变,该组病变在临床表现、组织学特征、生物学行为、遗传学特征上均有不同,但这组病变均未突破导管基膜。

1.临床表现:DCIS经常表现为乳腺X线摄片上的钙化,也可表现为乳腺组织密度的改变或结构扭曲。临床上也可出现乳腺肿块或乳头溢液。

2.大体病理:因X线摄片上的钙化而被发现的DCIS在大体上往往没有明确的肿块,但有时可在切面发现粉刺样坏死物。部分DCIS在大体上可表现为肿块。

3.组织病理:在DCIS的病理报告中,应尽可能注明细胞核分级(低、中、高),是否存在坏死(粉刺样坏死或点状坏死)、结构特点(如微乳头、筛孔、实体型)、病变范围以及切缘情况。2012版WHO乳腺肿瘤组织学分类中主要依据细胞核的非典型性,并参照导管腔内是否出现坏死、核分裂象的多少等,将DCIS分成低、中、高3个级别。

(1)低级别DCIS:由小的单形性细胞组成,细胞核大小一致,染色质均匀,核仁不明显,核分裂象少见。一般来说,肿瘤细胞核的大小是红细胞或正常导管上皮细胞的1.5~2.0倍。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状结构(图15-15)。有关低级别DCIS的最低诊断标准目前尚不统一。对于低级别DCIS中是否可出现坏死一直存有争议。2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类指出,坏死在低级别DCIS中虽不常见,但在肿瘤细胞形态符合低级别DCIS特征的前提下,灶性点状甚至粉刺样坏死不能排除低级别DCIS的诊断。

图15-15 低级别导管原位癌

(2)中级别DCIS:显示中间级别细胞核,细胞核大小、形状及分布呈轻/中度差异,染色质粗,核仁及核分裂象可见。一般来说,肿瘤细胞核的大小是红细胞或正常导管上皮细胞的2.0~2.5倍。细胞极性排列不如低级别DCIS明显,点状或粉刺样坏死可见,细胞可排列成实体、筛状或微乳头结构。

(3)高级别DCIS:肿瘤细胞核呈高级别,多形性明显,核轮廓不规则,且缺乏极性排列,染色质粗或呈团块状,核仁明显,核分裂象较多见(图15-16)。一般来说,肿瘤细胞核达到红细胞或正常导管上皮细胞的2.5倍以上。肿瘤的生长方式可呈实性、筛状或微乳头型等。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死,但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件。有时导管壁仅衬覆单层细胞,但细胞高度异型,也可以诊断为高级别DCIS。

图15-16 高级别导管原位癌

4.免疫组化:DCIS与ADH的鉴别诊断主要依赖形态学,免疫组化的鉴别诊断价值不大。但低级别DCIS与高级别DCIS的免疫组化特征不同。在低级别DCIS中,ER和PR常呈弥漫阳性,而细胞增殖指数较低,HER-2阴性;而在高级别DCIS中,多数病例ER和PR阴性,HER-2过表达,细胞增殖指数较高。在DCIS和浸润性癌的鉴别诊断中,肌上皮标记很有帮助。

5.预后:分子生物学研究显示,低级别DCIS和高级别DCIS有进一步发展为浸润性乳腺癌的趋势,但并非必然。

导管原位癌的特殊类型

1.大汗腺DCIS:肿瘤细胞具有大汗腺细胞的特征,如细胞质丰富、呈颗粒状,有显著的核仁,肿瘤细胞的生长方式可以是实体型、筛孔型、微乳头型。高级别大汗腺DCIS的诊断相对简单,肿瘤细胞常有显著的异型性,细胞核大,核仁显著,可伴有粉刺样坏死(图15-17)。低级别大汗腺DCIS诊断相对困难,需要与伴有非典型性的大汗腺病变鉴别。

图15-17 大汗腺导管原位癌

2.囊性高分泌性DCIS:一种少见的DCIS。镜下表现为多个囊性扩张的腔隙,其中含有均一的嗜酸性物质,有时像甲状腺胶质。这些囊腔衬覆上皮可以是扁平或柱状,伴有不同程度的增生。当恶性依据不够充分时,可诊断为囊性高分泌性增生或伴有非典型增生。

3.其他罕见类型DCIS:包括透明细胞型DCIS、印戒细胞型DCIS、鳞状细胞型DCIS等。

导管原位癌伴微浸润

在2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中将微浸润性癌定义为在非浸润性癌的背景下,在乳腺间质内出现1个或多个明确分离的镜下小浸润灶(免疫组化证实肌上皮缺失),每个浸润灶的大小均≤1mm。微浸润灶最常见于高级别DCIS,故在此主要介绍高级别DCIS伴微浸润(DCIS-MI)。

1.临床表现:微浸润性癌与同等大小和级别DCIS的临床和影像学表现类似。

2.大体病理:与DCIS的大体表现类似,微浸润一般在镜下才能发现。

3.组织病理:微浸润性癌主要见于高级别DCIS,导管周围常伴有大量炎性细胞浸润。微浸润灶可以是单个肿瘤细胞,也可以是肿瘤细胞簇,肿瘤细胞周围缺乏肌上皮细胞。微浸润灶伴发的间质改变包括间质水肿、促结缔组织增生性改变及慢性炎性细胞浸润(图15-18)。文献报道DCIS-MI中高级别者占41%~76%,事实上各级别DCIS均可发生微浸润,小叶原位癌也可发生微浸润。通常微浸润灶的细胞核分级与其伴随的DCIS一致。微浸润常发生在病灶范围较大的DCIS。因此,对于病灶较大的高级别DCIS强调广泛充分取材,以免漏诊微浸润(或更广泛的浸润)。

图15-18 DCIS伴微浸润

4.免疫组化:导管周围肌上皮细胞完整与否是诊断DCIS-MI最可靠的证据,免疫组化肌上皮细胞染色有助于确定微浸润的存在。疑有微浸润时,应做免疫组化检测肌上皮细胞,建议同时做2~3个肌上皮标记,包括SMMHC、calponin、p63、SMA等。经HE染色形态观察结合免疫组化结果,多数微浸润病例可被确诊。

5.鉴别诊断:DCIS-MI诊断的困难性主要表现在两个方面。一方面某些非浸润性病变易误诊为浸润。日常工作中易被过度诊断为微浸润的情况包括:①DCIS累犯小叶(即所谓的小叶癌化);②DCIS累及导管分支;③间质纤维化,导致DCIS累及的导管或腺泡被扭曲,呈假性浸润;④导管和腺泡周围的慢性炎性细胞浸润,导致导管或腺泡结构不清;⑤发生于良性硬化性病变基础上的DCIS,如放射状瘢痕、复杂性硬化性病变或硬化性腺病基础上的DCIS;⑥取材制片过程中人为挤压,导致导管变形、破碎;⑦手术中电烧灼的影响,使DCIS累及的导管或腺泡结构不清;⑧DCIS的斜切,此时肌上皮细胞或基膜可能不完整;⑨由于先前的细针或空芯针穿刺等,人为将DCIS细胞移位至周围间质或脂肪组织中,造成浸润假象。对于上述情况,首先要详细了解病史如患者是否进行过穿刺,其次需要仔细进行HE染色观察。穿刺后的细胞移位可能周围可观察到肉芽组织、出血、组织撕裂。DCIS-MI诊断困难性的另一方面表现为微浸润病灶的漏诊,需要对HE切片进行仔细观察,必须强调充分取材。在HE染色诊断存在困难时,肌上皮标记的免疫组化检测非常有帮助。

6.预后:有关DCIS-MI的预后文献报道不一,主要有两种观点。第一种认为DCIS-MI的无病生存率和总生存率与大小和分级相同的DCIS没有差别。有文献报道DCIS-MI的5年生存率达97%~100%。另一种观点认为DCIS-MI的预后介于单纯DCIS与浸润性癌之间。关于DCIS-MI淋巴结转移率的报道差异较大(0~20%)。

小叶非典型增生和小叶原位癌

小叶非典型增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)和小叶原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)是指TDLU内上皮细胞非典型增生的不同阶段,特征性改变为缺乏黏附性形态单一的小细胞增生,伴或不伴有终末导管的佩吉特样扩散。两者的细胞学特征相似,区别仅在于TDLU被累及的范围不同。有学者提出用小叶瘤变(lobular neoplasia, LN)或小叶上皮内瘤变(lobular intraepithelial neoplasia, LIN)的名称来涵盖ALH和LCIS这一组小叶增生性病变。

1.临床表现:ALH和LCIS多见于绝经前妇女,缺乏特殊的临床症状,大部分病变是因为其他原因行乳腺活检或乳腺切除时偶然发现的。少数病例可伴有乳腺X线摄片中的微小钙化。小叶原位癌中约85%为多中心性,30%~67%为双侧性。

2.大体病理:ALH和LCIS缺乏明确的大体特征,通常不形成明确肿块。

3.组织病理:LCIS包括经典型LCIS和LCIS的特殊亚型。经典型LCIS病变局限于TDLU,小叶结构保留,小叶中的终末导管或腺泡呈实性膨大,其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致,形态温和,黏附性差(图15-19)。细胞核圆形或卵圆形,染色质均匀,核仁不明显,一般是淋巴细胞的1~1.5倍。细胞质淡染或淡嗜酸性,可含黏液空泡导致细胞核偏位呈印戒细胞样,有时细胞质也可透亮。上述形态为经典型LCIS的A型。当细胞质更丰富,细胞核为淋巴细胞的2倍大小,且细胞核的大小和形状出现一定差异,可见核仁时,为经典型LCIS的B型。LCIS的A型和B型可同时存在。经典型LCIS中坏死和钙化少见。

图15-19 经典型小叶原位癌

LCIS的特殊亚型包括多形型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等多种,其中较为重要的是多形型。多形型LCIS中的肿瘤细胞具有LCIS特征性的黏附性差的特点,但细胞核显著增大,达淋巴细胞的3~4倍。细胞核表现出显著的多形性,包括细胞核的大小差异达2~3倍,核膜不规则,可有显著的核仁和核分裂象,有时可见粉刺样坏死或钙化(图15-20)。上述形态需与高级别DCIS鉴别。

图15-20 多形型小叶原位癌

ALH和LCIS是病变发展连续过程的不同阶段,两者在形态学上具有相似之处,但累犯TDLU的程度不同。2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类指出,当TDLU中≥50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS,<50%时则诊断为ALH。多形型LCIS的诊断较为特殊,即使受累的腺泡没有超过50%,也应诊断为多形型LCIS。

ALH或LCIS还可累及小叶外导管,即所谓的佩吉特样扩散。病变细胞累及导管,常位于导管上皮细胞与肌上皮细胞之间。需要注意的是,ALH和LCIS的诊断主要根据其病变细胞特征,而不是病变部位(TDLU或导管)。ALH和LCIS还可累及其他一些良性病变,如硬化性腺病、放射性瘢痕、纤维腺瘤、胶原小球等。

4.免疫组化:E-钙黏蛋白对小叶肿瘤的鉴别诊断非常有帮助。在ALH和LCIS(包括多形型LCIS)中E-钙黏蛋白表达缺失或表现为较周围正常小叶明显减弱的细胞膜着色,而导管癌中E-钙黏蛋白表现为强的细胞膜着色。最近的文献显示p120作为E-钙黏蛋白的有效补充,可用于LCIS与DCIS的鉴别。LCIS表现为p120的细胞质染色,而DCIS中p120为细胞膜染色。

经典型和多形型LCIS在免疫组化特征上有所不同。经典型LCIS一般细胞增殖指数较低,ER强阳性,HER-2阴性,p53没有改变;而多形型LCIS ER可为阴性,细胞增殖指数升高,可有HER-2过度表达,p53可有突变从而导致p53蛋白阳性。

5.鉴别诊断

(1)多形型LCIS与DCIS鉴别:鉴别要点见表15-1。

表15-1 LCIS与DCIS的鉴别诊断要点

(2)LCIS与浸润性癌鉴别:一般情况下,LCIS与浸润性癌的鉴别诊断困难不大。但当LCIS累及硬化性腺病、放射状瘢痕或复杂性硬化性乳腺病时,可能会导致鉴别诊断的困难。免疫组化有助于鉴别诊断。

(3)小叶癌化:实际上是DCIS累及小叶,免疫组化示癌细胞E-钙黏蛋白阳性。

6.预后:对ALH和LCIS患者的长期随访显示,它们是发生浸润性癌(导管癌或小叶癌)的危险因素,发生的浸润性癌可以是同侧乳腺,也可以是对侧乳腺。ALH发生乳腺癌的相对危险度是4~5倍,LCIS是8~10倍。最近的研究显示,LCIS患者发生浸润性小叶癌的概率显著高于普通人群,且发生同侧乳腺癌的危险度是对侧的3倍,提示部分LCIS也有可能是一种癌前期病变。