乳腺导管内乳头状肿瘤/癌(乳腺肿瘤学 乳腺良性及癌前期病变的病理)

乳头状肿瘤为一种含纤维血管轴心的上皮性肿瘤，表面衬覆上皮细胞，伴或不伴肌上皮细胞。乳头状肿瘤可发生自乳头至乳腺的TDLU，病变性质可以是良性、非典型性或恶性。乳头状病变约占乳腺良性病变的10%，恶性病变的0.5%～2%。在实际工作中，某些微乳头病变也习惯性地被冠以“乳头”的名称，如微乳头型导管原位癌、浸润性微乳头状癌等，这些病变缺乏真正含有纤维血管轴心的乳头状结构，因此并非真正的乳头状病变。

导管内乳头状瘤

该病是一种具有纤维血管轴心的良性乳头状病变，乳头衬覆上皮和肌上皮细胞，在导管腔内形成所谓的分支状结构。导管内乳头状瘤可分为中央型乳头状瘤（central papilloma）及周围型乳头状瘤（peripheral papilloma）。

1．临床表现：中央型乳头状瘤可发生于任何年龄，好发年龄为30～50岁。病变位于乳腺中央，常位于乳晕附近。临床症状以血性或非血性乳头溢液最常见。当肿块较明显时，可表现为乳晕附近的肿块。周围型乳头状瘤位于乳腺周边，发病年龄较中央型乳头状瘤年轻，但临床症状常不明显，较少出现乳头溢液。

2．大体病理：中央型乳头状瘤一般直径<1cm，但也可达4～5cm。大体上常表现为灰白色或灰红色、界限清楚的结节，多位于扩张的导管或囊腔内，腔内可见乳头状结构。肿瘤质地不一，多质软。当有显著硬化时，质地可偏硬。可见灶性出血或坏死。周围型乳头状瘤大体上往往无明确表现。

3．组织病理：乳头状瘤常有显著的分支乳头结构，乳头中央有纤维血管轴心。乳头结构由上皮和肌上皮双层细胞衬覆。衬覆的上皮细胞可以增生至数层，也可以伴有旺炽型增生，核分裂象缺乏或少见。受累导管周围也有肌上皮细胞围绕（图15-21）。当出现显著硬化时，可称为硬化性乳头状瘤。此时导管壁及其周围发生硬化，形成假性浸润的图像，应注意与浸润性癌鉴别。此外，乳头状瘤还可发生各种形态学上的变化，如炎症、坏死、肌上皮增生、大汗腺化生、鳞状上皮化生、皮脂腺化生、黏液化生、骨和软骨化生等。周围型乳头状瘤形态上与中央型乳头状瘤相似，起源于TDLU，往往累及多个导管。导管内乳头状瘤可同时合并UDH、ADH、DCIS或浸润性癌。

图15-21　导管内乳头状瘤

4．免疫组化：采用calponin、p63、SMMHC等肌上皮标记可以显示纤维血管轴心处衬覆的肌上皮细胞及导管周围的肌上皮细胞。硬化性乳头状瘤中采用肌上皮标记也有助于与浸润性癌鉴别。当乳头状瘤伴有UDH时，可采用CK5/6、CK14及ER与伴有ADH和DCIS的乳头状病变鉴别。

5．鉴别诊断

（1）乳头部腺瘤：常表现为乳头部的肿块或乳头部皮肤糜烂。

（2）导管内乳头状癌：有关两者的鉴别诊断详见表15-2。

表15-2　导管内乳头状瘤与导管内乳头状癌（乳头状模式）的鉴别

（3）实性乳头状癌：肿瘤呈实性结节状生长，需与伴有旺炽型增生的导管内乳头状瘤鉴别。但实性乳头状癌组成细胞单一，免疫组化有助于两者的鉴别诊断。

6．预后：导管内乳头状瘤是一种良性病变。2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类提出，不伴有非典型增生的中央型导管内乳头状瘤发生乳腺癌的相对危险度为2倍，而周围型导管内乳头状瘤的相对危险度为3倍。

导管内乳头状瘤伴ADH及DCIS

在2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中所谓乳头状瘤伴ADH及DCIS的定义是指乳头状瘤灶区有ADH，细胞形态单一，细胞学和组织结构均具有低级别DCIS的特征。根据病变范围，可进一步区分ADH与DCIS。

1．临床表现：与普通型导管内乳头状瘤大致相似。

2．大体病理：与普通型导管内乳头状瘤大致相似。

3．组织病理：起源于导管内乳头状瘤的ADH与DCIS之间界定的标准目前尚不统一。2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类指出，非典型增生范围<3mm诊断为导管内乳头状瘤伴ADH，若≥3mm则诊断为导管内乳头状瘤伴DCIS。以往也有部分学者采用30%作为界限，但WHO专家组更倾向于使用3mm为临界值的标准。如果乳头状瘤中非典型增生的上皮细胞具有中级别或高级别细胞核时，则不论病灶大小，均可直接诊断为导管内乳头状瘤伴DCIS。

4．免疫组化：ADH及DCIS区域的CK5/6和CK14阴性，而周围良性的乳头状瘤区域CK阳性。此外，ADH或DCIS区域ER常呈弥漫强阳性，而周围良性区域呈不均一的阳性染色。肌上皮标记染色显示良性区域存在肌上皮细胞，而在ADH区域及DCIS区域肌上皮细胞往往不明显。

5．预后：有关导管内乳头状瘤伴ADH及DCIS的预后目前尚不明确。有报道称这些病变以后发生同侧乳腺癌的危险度显著升高，如Nashiville等报道伴有非典型增生的乳头状瘤发生乳腺癌的相对危险度是良性导管内乳头状瘤的7.5倍，且几乎无一例外地发生在同一侧乳腺。Mayo Clinic的数据显示伴有非典型增生的孤立性乳头状瘤和多发性乳头状瘤发生乳腺癌的相对危险度分别是5倍和7倍，且双侧乳腺均可发生。

导管内乳头状癌

2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类将之定义为发生于导管-小叶系统的恶性非浸润性导管上皮增生，且伴有乳头状结构。该肿瘤可以是孤立性的，位于中央；也可起源于TDLU单位，累及多个导管。

1．临床表现：可表现为乳头溢液（清亮液或血性液），发生于外周部位者较多表现为肿块。此外，导管内乳头状癌的临床表现也可能与DCIS大致相似，以乳腺X线摄片显示微小钙化灶作为最常见的临床表现。

2．大体病理：大体检查没有特异表现。多数表现为界限清楚的病灶，质地较软，可伴有出血，部分位于囊性扩张的导管或腔隙内，部分肉眼可见乳头状结构。

3．组织病理：导管内乳头状癌有两种形态学模式：①具有经典的分支乳头状结构，乳头往往较为纤细；乳头衬覆上皮细胞形态单一，常呈单层或复层柱状。按照标准，此种模式需要>90%的乳头状结构缺乏肌上皮细胞才可直接诊断为导管内乳头状癌（图15-22）。②虽然含有纤维血管轴心，但分支乳头状结构并不明显。肿瘤细胞主要以筛状、实性或微乳头状等低级别DCIS形态出现，低级别DCIS的区域超过乳头状病变的90%。上述两种形态学模式可以单独存在，也可以同时存在。部分导管内乳头状癌除了经典的肿瘤细胞外，在靠近基膜处可出现边界清楚、胞质淡染或透亮的细胞，形态上易与肌上皮细胞混淆，造成诊断困难。这种经典上皮细胞与肌上皮样上皮细胞同时存在的现象，称为二态性（dimorphic）。必要时可借助免疫组化证实其上皮性质。

图15-22　导管内乳头状癌，可见分支乳头状结构

4．免疫组化：在乳头状病变的内部，肌上皮标记往往阴性，提示乳头衬覆肌上皮细胞消失。但受累导管周围肌上皮细胞完整。肿瘤细胞不表达CK5/6和CK14，但弥漫高表达ER和PR。

5．鉴别诊断：导管内乳头状癌主要需与导管内乳头状瘤鉴别，鉴别要点参见表15-2。

6．预后：多数导管内乳头状癌属于低级别，其预后与普通DCIS大致相似。

包被性乳头状癌

包被性乳头状癌（encapsulated papillary carcinoma）即以往所谓的囊内乳头状癌，是乳头状癌的一种特殊类型，特征性表现为分化较好的纤维血管轴心被覆低/中级别的肿瘤性上皮细胞，且有纤维包膜包绕。绝大多数病例的乳头及病灶周围均无肌上皮细胞。

1．临床表现：好发于老年妇女，平均年龄65岁（34～92岁）。多表现为乳晕下肿块和（或）乳头溢液。

2．大体病理：常表现为囊性腔隙内质脆或轮廓粗糙不规则的肿块，肿瘤大小平均2cm（0.4～10cm）。有时囊腔也可不明显，表现为界限清楚的肿块。

3．组织病理：镜下肿瘤往往局限于一个境界清楚的腔隙内，表现为一个或少数几个由厚纤维包膜所包绕的乳头状癌结节。其乳头状结构与前述导管内乳头状癌的形态一致。纤细的纤维血管轴心被覆形态单一的肿瘤性上皮细胞，肿瘤细胞呈低/中级别细胞核，排列呈实性或筛状。肿瘤细胞偶可呈梭形。纤维血管轴心及病灶周围均缺乏肌上皮细胞，因此与现有的“原位”病变的概念不相符合（图15-23）。这种现象近年来刚刚被认识和接受，2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类认为包被性乳头状癌可能是一种极早期的浸润性癌，是浸润性癌的低级别或惰性形式，而非原位病变。另有学者认为该病变可能是介于原位癌与浸润性癌之间的一种病变。

图15-23　包被性乳头状癌

4．免疫组化：几乎所有的病例均显示ER、PR阳性，HER-2阴性。肌上皮染色显示在乳头状结构内部肌上皮细胞缺失，病灶周围也缺乏肌上皮细胞围绕。

5．鉴别诊断：

（1）浸润性癌：在包被性乳头状癌的囊壁内，有时可见陷入的肿瘤性上皮细胞，可能被误认为浸润性癌。因此，很多文献都要求只有在包被性乳头状癌的囊壁外出现浸润性病变时才能被诊断为浸润性癌。

（2）导管内乳头状癌：往往累及多个导管腔，且导管腔周围有肌上皮细胞围绕。而包被性乳头状癌通常位于一个扩张的腔隙内，腔隙周围无肌上皮细胞围绕。

（3）实性乳头状癌：常常表现为多个含有纤维血管轴心的实性结节，约2/3的病例表现为神经内分泌标记阳性。

6．预后：在周围乳腺组织不伴有DCIS或浸润性癌的情况下，包被性乳头状癌的预后非常好，偶有淋巴结转移的报道。但周围乳腺组织伴有DCIS者具有较高的局部复发率。因此，病灶广泛切除并对病灶及周围组织充分取材对于治疗和局部复发风险的评估尤为重要。

实性乳头状癌

2012年版WHO乳腺肿瘤组织学分类将之定义为乳头状癌的一种特殊类型，肿瘤细胞实性增生呈膨胀性结节。结节内可见纤细的纤维血管轴心，后者也可能不明显。实性乳头状癌常伴有神经内分泌分化，也可见传统意义上的浸润，多伴有黏液分泌和（或）神经内分泌特征（图15-24）。事实上对该肿瘤的命名一直有争议，当肿瘤局限于导管内时，部分病理学家仍诊断这类病变为导管内神经内分泌癌。因为有时该肿瘤内的乳头状结构不甚明显，而且实性乳头状癌的名称无法判断肿瘤是否存在浸润，更不能体现出神经内分泌癌的本质。但近年来的文献更多采用实性乳头状癌的名称。

图15-24　实性乳头状癌

1．临床表现：好发于绝经后老年妇女。其临床症状与肿瘤大小有关，可表现为乳房X线摄片异常或可触及的肿块，常伴有乳头溢液。

2．大体病理：常表现为境界清楚的实性结节，大小从几毫米到几厘米不等，切面灰白、灰黄或灰褐色，质嫩或质软。

3．组织病理：低倍镜下表现为TDLU呈膨胀性生长，可见纤细的纤维血管间隔，往往缺乏显著的乳头状或筛状结构。纤维血管轴心可发生胶原化，周围细胞可呈栅栏状排列。肿瘤细胞形态较单一，呈卵圆形、梭形或多边形，细胞核染色质细腻，细胞质丰富为嗜酸性颗粒状。细胞内或细胞外可含有黏液，使肿瘤细胞呈印戒细胞或浆细胞样形态。部分病例可同时伴有黏液腺癌，或伴有其他类型的浸润性癌。常可见肿瘤细胞向邻近导管的佩吉特样扩散。准确区分实性乳头状癌为原位病变还是浸润性病变，目前仍存在一定的困难。肿瘤结节往往境界清楚，但免疫组化显示结节周围通常缺乏肌上皮细胞，对该类病变如何准确分类目前还存在争议。在不确定有浸润的情况下，仍应诊断为原位癌。但是，有学者认为当病灶呈地图样交错排列、边界参差不齐且伴有肌上皮细胞缺失时，需要考虑为浸润性病变。

4．免疫组化：该肿瘤常表达神经内分泌标记如突触素（synaptophysin）、嗜铬素（chromogranin）。实性肿瘤细胞巢中CK5/6、CK14等常呈阴性，ER呈弥漫均匀一致的强阳性。肌上皮标记染色显示实性癌巢中缺乏肌上皮成分，部分实性癌巢周围也缺乏明显的肌上皮细胞围绕，提示部分实性乳头状癌可能是一种膨胀性的浸润性癌，而非真正的DCIS。

5．鉴别诊断：当实性乳头状癌局限于导管内时，需要与伴有普通型增生的导管内乳头状瘤相鉴别。两者具有一些相似的特征，如导管上皮呈实性生长，瘤细胞可呈梭形或流水样排列，可见纤维血管间隔及乳头状结构、细胞异型性不大等。此时上述诊断要点及免疫组化有助于鉴别。

6．预后：该肿瘤恶性程度低，特别当病变局限于导管内时，预后较好。当伴有浸润性癌时，其生物学行为与浸润成分的分期和分级相关。

（于宝华　杨文涛）