乳腺癌相关基因(乳腺肿瘤学 乳腺癌的预测和预后指标)

基因的突变和调控失常往往与肿瘤的发生发展有关。目前，许多乳腺癌相关基因，包括多种癌基因、抑癌基因、遗传易感性基因都被证明与乳腺癌的生物学性质密切相关，其表达或突变具有对化疗、内分泌治疗、靶向治疗的预测价值，并影响患者的预后。常用乳腺癌相关基因见表22-7。

表22-7　乳腺癌相关基因

HER-2/neu

HER-2/neu是表皮生长因子受体家族成员之一，定位于染色体17q21。HER-2蛋白在正常的乳腺细胞中低表达，而在20%～30%的乳腺癌中可过度表达。在乳腺癌中，原位癌与转移性乳腺癌中的HER-2表达可能要高一些。HER-2是乳腺癌重要的预测和预后因子，其应用于临床的论证见表22-8。

表22-8　HER-2应用于临床的论证

HER-2过表达（免疫组化3+或FISH阳性）对于针对HER-2的靶向治疗（如曲妥珠单抗）具有重要的预测价值。此外，HER-2表达是第一个用于预测化疗疗效的因子。HER-2阳性乳腺癌对于含蒽环类的化疗方案，相比CMF化疗方案更为敏感。对于紫杉类方案，有报道指出HER-2过表达患者对含有多西他赛的化疗方案效果较好。NSABP-11研究也证实，对于HER-2阳性患者，含多西他赛的化疗能够提高DFS和OS。目前针对HER-2在内分泌治疗疗效预测中的作用存在着一定的争议，个别研究指出，HER-2基因扩增或蛋白过表达患者易对他莫昔芬耐药。

在多数研究中，未经治疗的原发肿瘤中HER-2过表达（免疫组化检测）与较差的预后相关。HER-2过表达肿瘤通常具有较高的细胞核分级、较大的体积、较多的淋巴结转移。一般公认在淋巴结阳性患者中，HER-2过表达是预后不良的标志。而在淋巴结阴性患者中，其预后意义仍存在一定的争议。在一项包含2 026例淋巴结阴性乳腺癌患者的回顾性研究中，70%的患者并未接受辅助性治疗，HER-2过表达与相对较差的10年RFS率相关（66%与76%）。在这项研究中，大约90%的肿瘤超过1cm。此项研究为曲妥珠单抗在淋巴结阴性、肿瘤大小>1cm患者中的应用提供了可靠的依据。因此，HER-2过表达被广泛认可为早期乳腺癌患者有必要接受化疗的依据之一。尽管如此，由于患者预后往往被后续靶向治疗所影响，在实际临床工作中HER-2的预后指标意义仍有待商榷。

此外，在血清学方面，大约30%的转移性乳腺癌患者存在血清HER-2胞外域（ECD）水平的升高，并且这一高水平表达与较差的预后相关。在早期乳腺癌中，升高的HER-2 ECD水平同样标志着更高的复发转移风险。但由于ECD水平直接取决于肿瘤负荷量的大小，并且缺乏足够的证据表明其预后价值，血清HER-2 ECD水平并不作为临床实践中的推荐检测项目。

EGFR

EGFR基因又称HER-1基因，定位于染色体7pll～13，产生5.8～10kb的mRNA，其蛋白质产物为表皮生长因子受体（EGFR），是一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞受体，其与相应的配体EGF、TGF结合后，通过细胞内信号转导，引起细胞过度分裂、增殖及恶变。

EGFR的检测方法有RNA印迹法（Northern blotting）或免疫组化法。几乎所有的报道都认为EGFR与激素受体状态负相关。激素受体阴性者，EGFR阳性，EGFR的表达与肿瘤细胞的分化密切相关。虽然对于EGFR的预后价值还存在一定的争议，但多数单因素分析表明，EGFR高表达组的预后明显差于低表达组。随着随访时间的延长，这种趋势逐渐缩小。Harris等证实EGFR对淋巴结阴性病例预测预后的价值较淋巴结有转移者为大。

此外，许多研究发现EGFR低表达患者对内分泌治疗效果较好。Nicholson报道ER阳性、EGFR阴性患者，有80%对内分泌治疗有效。同时EGFR也被用来作为生物治疗的靶分子。因此，EGFR也是一个较有前景的预测指标。

p53

p53基因是目前乳腺癌中研究最为透彻的抑癌基因，它位于17号染色体长臂。野生型p53基因能抑制细胞的恶性转化，控制细胞的增长，是细胞生长的负调节因子，突变型P53蛋白质则能促进细胞的恶性转化。具有P53免疫原性的乳腺癌约占50%左右。P53过表达与乳腺癌较差的肿瘤分化及ER有关，与淋巴结转移关系不大，但淋巴结阳性同时P53阳性患者预后相对较差。有关P53的预后价值，目前的观点存在着争议。有些研究者认为有突变型P53的淋巴结阴性患者其生存期较短，然而另一些作者却否认它们存在相互关系。也有报道提出P53的检出与对化疗较好的反应性有关。

bcl-2

bcl-2基因是凋亡研究中最受重视的癌基因之一，它首先从滤泡型B细胞淋巴瘤的14和18染色体t（14：18）易位断裂点克隆，其染色体异位导致蛋白产物的过表达。虽然对凋亡的调节机制目前还不完全清楚，但Bcl-2是体内外抑制细胞凋亡的重要因子已被证实，其基因产物广泛分布于许多正常组织，也可见于乳腺癌、消化道肿瘤等。bcl-2表达能够抑制肿瘤细胞的凋亡，因此某些学者提出其高表达与较差的预后相关。同时，也有研究者提出，Bcl-2蛋白是由雌激素调节的，此蛋白多局限在那些内分泌受体阳性乳腺癌细胞中，从而高表达Bcl-2蛋白的乳腺癌患者能够在内分泌治疗中获益。近年来，随着细胞自噬研究的不断发展，有研究者提出作为细胞自噬重要调控蛋白Beclin-1的抑制基因——bcl-2能够通过抑制细胞自噬影响肿瘤对化疗、放疗的耐受性。这些结论仍有待于进一步研究的证实。

nm23

nm23基因定位于染色体17q21.3，由5个外显子、24个内含子组成。转录片段为0.8kb，使用限制性片段长度多态性（RFLP）及单链构象多态性（SSCP）方法发现该基因在多种实体瘤中的变化主要表现为等位基因的丢失。人类nm23基因分为nm23-H1及nm23-H2两种类型。

乳腺癌是nm23基因研究较多的肿瘤之一。Hennessy等对71例乳腺癌研究发现nm23基因转录水平与肿瘤分化程度、腋窝淋巴结转移直接相关，而与肿瘤大小、激素受体水平、EGFR等无关。Barnes等用免疫组化研究发现nm23高表达者存活期长，提示nm23是一个独立的预后指标。Heimann对163例淋巴结阴性的患者进行多因素分析发现，nm23高表达组的相对复发危险系数为0.38。

p16

p16（CDK N2/MTS1）基因最早在黑色素瘤患者中发现，位于人9号染色体，全长8.5kb，由2个内含子和3个外显子构成。该基因编码一种由307个氨基酸组成的相对分子质量为16 000的蛋白，可通过抑制细胞分裂周期的关键酶CDK4，抑制细胞生长，在细胞周期中起负性调节的作用。p16基因发生结构突变和功能缺失，则细胞旺盛分裂，最终失去控制。60%的乳腺癌细胞系存在p16基因纯合子缺失，可作为检测肿瘤的预后指标。

BRCA-1

BRCA-1基因是目前所发现的最重要的乳腺癌易感基因之一，其突变形式主要为终止码突变、错义突变和移码突变，在遗传性乳腺癌家系中突变率约45%。BRCA-1是调控细胞周期G/M期关键点的调控因子，是激活Chkl激酶所必需的，而后者对DNA损伤时诱导G/M期阻滞起重要作用。同时，BRCA-1还可控制Cdc25C和Cdc2/细胞周期蛋白B1激酶蛋白的表达、磷酸化以及胞内定位的调节，这两种蛋白对细胞周期G/M期的顺利进行起重要作用。BRCA-1表达与雌激素及其受体有着密切关系，与乳腺癌组织学分级、淋巴结转移程度呈正相关，与患者年龄、ER、PR呈负相关。