乳腺癌的肿瘤增殖指数(乳腺肿瘤学 乳腺癌的预测和预后指标)

对于未经治疗的患者，较高的肿瘤增殖指数与较差的预后相关。目前有多种指标能够用来反映肿瘤细胞的增殖活性，包括有丝分裂计数、胸腺嘧啶标记指数、溴脱氧尿苷标签、S期细胞比例的流式细胞仪分析、免疫组化测定（Ki- 67、PCNA/细胞周期蛋白）及银染核仁组成区（AgNOR）检测等。目前最常规使用的方法是S期细胞比例的流式细胞仪分析及免疫组化检测Ki-67。

S期细胞比例的流式细胞仪分析

流式细胞仪分析是测定肿瘤细胞增殖指数的一种简单方法，它可应用于石蜡标本及新鲜标本。许多研究证实S期细胞比例是乳腺癌的一项独立的预后指标，高S期细胞比例乳腺癌的复发率明显升高。在部分新辅助化疗相关研究中，S期细胞比例高者总反应率和完全反应率也同样较高，因此S期细胞比例同样具有化疗疗效的预测价值。此外，某些研究还提示经过化疗后重复测定的S期细胞比例与化疗前比较存在不同程度的下降。

然而该检测也存在着一定的缺陷。常规的流式细胞法检测S期细胞比例可能被多种因素如标本的制备、仪器的异质性及结果分析的误差所干扰。此外，许多相关研究由于样本量较少及不合理阈值的设定而缺乏足够的说服力。由于其在方法学上存在着一定的难度，并且缺乏大量有说服力的证据，ASCO并不推荐将流式细胞仪检测S期细胞比例或其他增殖标记作为评估患者转移与复发风险的依据。

Ki-67检测

免疫组化检测肿瘤细胞增殖指数目前越来越受到临床工作者的重视。Ki-67、PCNA/细胞周期蛋白、核分裂象、组蛋白H3以及KiSI/拓扑异构酶等均是常用的检测指标。其中，应用最广的是Ki-67检测。Ki-67是目前最常用的反映肿瘤细胞增殖状况的标记，与肿瘤的发生、浸润、种植与转移过程相关，它存在于细胞周期G1后期、S、G2和M期，而在GO期细胞不表达。在乳腺癌中，肿瘤细胞中Ki-67的表达被认为与细胞核分级、淋巴结转移、有丝分裂率等密切相关。Ki-67阳性表达率高，反映肿瘤细胞增殖活性强、恶性程度高、患者预后差。最早的Ki-67抗体主要应用于冷冻切片。而随着新抗体MIB-1的诞生，Ki-67检测应用于石蜡标本也得到了稳定而可靠的结果。

Ki-67表达对乳腺癌的诊断、治疗及预后评价有重要的参考价值。一项包含46个研究（超过12 000例患者）的meta分析指出，Ki-67阳性的早期乳腺癌患者无论在淋巴结阳性（HR=1.59，95% CI=1.35～1.87）还是淋巴结阴性（HR=2.31，95% CI=1.83～2.92）亚组中均具有较高的复发转移风险。在新辅助化疗研究中，新辅助化疗前Ki-67水平对于化疗疗效具有预测意义。在一项由Guarneri主持的回顾性研究中，221例局部晚期乳腺癌患者应用蒽环类+紫杉类新辅助化疗方案后，病理完全缓解（pCR）率与新辅助化疗前肿瘤穿刺标本Ki-67水平显著相关（Ki-67<15%者为2.5%，Ki-67≥15%者为9%；P=0.03）。许多其他研究也得出了类似结论，认为新辅助化疗前肿瘤高水平Ki-67患者相对低水平患者更有可能在新辅助化疗中受益。

此外，对于新辅助化疗后残余肿瘤，Ki-67指数也是显著的预后因子。有研究者检测并分析了Ki-67在新辅助化疗前后的变化以及患者预后之后，认为基于新辅助化疗后残余肿瘤Ki-67水平的预后预测模型明显优于基于新辅助化疗前Ki - 67水平或新辅助化疗前后Ki-67水平变化所建立的预后预测模型。在许多文献的多因素分析中，新辅助化疗后残余肿瘤Ki-67是唯一独立的影响总生存率（OS）、无进展生存率（RFS）的因素。Ki-67在新辅助化疗中的预后和预测价值见表22-5。

表22-5　Ki-67在乳腺癌新辅助化疗（CT）中的预测和预后意义

（续表）

2011年St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识（简称St. Gallen共识）将Ki-67纳入乳腺癌分子分型，对腔面型乳腺癌进行重新分组（表22-6）。随着研究的不断深入，Ki-67有望成为类似于内分泌受体、HER-2的重要分子标记，在乳腺癌疗效预测和预后判断方面确立了其不可或缺的地位。

表22-6　对于腔面型乳腺癌的新定义（2011年St. Gallen共识）

DNA倍体数

DNA倍体数被广泛应用于乳腺癌预后的评估中，该指标可以通过静态细胞分析仪或者流式细胞仪来进行检测。两者相比，静态细胞分析能够保留大量的组织学方面的信息，但只能分析较少量的细胞，存在一定的误差；而流式细胞仪分析尽管能快速分析大量细胞，但在细胞处理过程中会丧失重要的组织学信息。

文献报道有50%～60%的乳腺癌细胞具有各种类型的DNA异倍体。某些研究者认为，这些异倍体的含量与患者无病生存率（DFS）、OS密切相关。事实上，以二倍体DNA为主的肿瘤倾向于低度恶性，且ER和PR多为阳性；异倍体为主的肿瘤表现为分级较高而激素受体阴性。某些研究还提示DNA异倍体的含量与肿瘤大小、淋巴结转移、分期、肿瘤细胞增殖指数等相关，从而影响患者的预后。异倍体更多见于体积大、淋巴结转移多以及预后相对较差的病理类型，如髓样癌。

目前关于DNA倍体数含量的预后意义并没有得到一致的公认，在某些文献中，并没有得到其与预后的显著相关性。因此，目前DNA倍体数尚不能作为单独的乳腺癌预后指标，而联合S期细胞比例以及增殖指数则能够对患者的复发和转移情况具有一定的预测价值。