钼靶筛查的随机对照试验和meta分析(乳腺肿瘤学 乳腺肿瘤的筛查)

钼靶筛查的随机对照试验

表8-1列举了国外著名的乳腺癌筛查RCT试验，它们都是大样本人群被随机分为筛查组和对照组。可以看到，最早的筛查试验始于20世纪60年代，一些试验现在仍在随访中。每个试验都有一些独特的地方，结果也因许多因素的不同而不同。这些因素包括试验设计方法、临床研究手段、研究组患者的依从性、对照组的筛查率（污染率）、试验组的检查次数等。其他因素也可能影响最终结果，包括筛查方法的质量、诊断标准及对出现异常患者的随访机制等。在这些试验中，除了加拿大国民乳腺癌筛查试验（NBSS-1和NBSS-2）以外，其他试验都没有按年龄进行分组研究。

表8-1　全球主要的乳腺X线扫描RCT情况

注：1 V MM：每个乳腺1张钼靶片；2 V MM：每个乳腺2张钼靶片。

钼靶筛查试验的meta分析和按年龄分组乳腺癌筛查的获益

通过多个RCT的试验结果，可以看出定义筛查政策和方法相对比较直接，而事实并非如此。多年来，对于筛查的起始和终止年龄、筛查周期都存在相当大的分歧，但持续存在的统一观点是隐性乳腺癌的检测并无收益。

尽管纽约健康保险计划（health insurance plan of New York，HIP）研究和瑞典研究都显示，对于50岁以上的妇女，乳腺X线扫描可以降低乳腺癌死亡率，这也是乳腺癌筛查的理论依据。但是，许多后继研究并没有得到相同的结果。到1997年，乳腺癌筛查对40岁年龄段妇女的诊断价值遭到质疑。虽然有间接证据显示乳腺X线扫描有益于妇女，但是，没有一个试验能够证明，对于40～49岁的妇女，筛查能显著降低其乳腺癌死亡率。由于缺乏明确的证据，人们对乳腺癌筛查的意义产生了争议。反对者以NBSS试验为依据认为乳腺癌筛查无效，支持者则认为许多没有得出显著性差异的试验是因设计和筛选的缺陷造成的，特别是分组分析的样本过少，得出的统计学结果说服力差。

为了克服按年龄分组后样本量过少及结果可信度不佳的问题，研究人员采用meta分析，综合各项RCT试验及按年龄特异性疾病分组的分析结果进行探讨。meta分析中有5项重要观察指标用以评估年龄特异性分析结果：第一项，长期以来，40～49岁女性是否应该接受乳腺癌筛查争议不断，meta分析通常研究这一年龄段，同时还对50～69岁年龄组进行研究；第二项，对于单项研究而言，筛查的获益在50岁及以上女性中早期就表现出来，而在40～49岁女性中则表现得较晚；第三项，对40～49岁女性长期随访结果显示，乳腺癌相对死亡率逐年稳定下降；第四项，由于纳入和排除标准及随访时间不同，meta分析的结果也不同，但可以确定的是，所有研究结合在一起的获益程度还不如某些单项研究；第五项，meta分析的主要目的是克服样本量小的限制，把以40岁及以上女性为研究对象的RCT试验数据随机结合起来，并比较50岁以下和50岁以上女性的年龄特异性分析结果。然而，这种年龄特异性的分析虽然克服临床研究的局限性，却导致了某种可能的趋势，即不仔细评估RCT的个体偏倚。当统计学样本量足够时，综合RCT结果可以很好地评估钼靶筛查的真实效益。这种模式使得人们对meta分析得出的结论产生误解，即某些单项研究不能很好地评估钼靶筛查的真实效益。

虽然按年龄分组在理论上是可行的，但是用诊断年龄来进行分组研究也可能产生误差。筛查的目的是早期诊断乳腺癌，即患乳腺癌的女性在其症状发作前就诊断出来。但是，诊断年龄会因为研究的干预产生偏差，造成误差。用诊断年龄的数据进行分析会形成提前时间偏倚，特别是在分析中设某一年龄作为界限时，会导致研究组和对照组的资料混淆不清。当然，发现特定的受益年龄也是必要和重要的。为了解决这个问题，在以后的RCT设计中可以将志愿者的年限缩小（如40～41岁）进行随访（如随访至50岁），就可避免年龄增长问题。

另一个对不同年龄组死亡率下降的解释在于病理类型方面。这个观点首先见于1996年在瑞典Falun召开的国际会议上，文章题目是《潜伏期与早期干预的影响》。在文章的开头部分，提到50岁以下妇女乳腺癌的潜伏期要短于50岁以上妇女。由于大多数试验对40～49岁妇女的筛查间期为24个月左右，而这个年龄段妇女乳腺癌进展较快，这样导致该年龄段妇女筛查效果比50岁以上妇女差。经肿瘤发病年龄和病理学类型关系的研究发现，同样是患III级导管细胞癌，参加筛查的50～74岁妇女可在5年后表现出死亡率下降，而40～49岁年龄组在随访结果中显示并没有获益。III级导管细胞癌相对于II级导管细胞癌、髓样癌及浸润性小叶癌来说，侵袭性强，预后较差，在乳腺癌死亡率中占很大比例。经过单独研究II级导管细胞癌、小叶癌及髓样癌，发现这类癌在50岁以下组和50岁以上组的死亡率下降接近；对于这些侵袭性较小的乳腺癌，两个年龄段均在随访7～8年后表现出死亡率下降；如果加上III级导管细胞癌进行合并分析，则50岁以上年龄组女性在5年后表现出死亡率下降，40～49岁年龄组则要在8年后才表现出死亡率下降。

总而言之，2年以上周期的乳腺筛查，对50岁以上妇女是适宜的，但对40～49妇女就太长了。对后者而言，其真实潜伏期与癌筛查周期是不一致的，导致研究组获益时间较晚，试验结果偏低。虽然对40～49年龄段的妇女来说，过长的筛查间期对高度恶性的乳腺癌患者几乎无效，但对恶性程度低的妇女仍是有益的。这一结论也有马尔摩和哥森堡RCT的结果支持。