乳腺癌症筛查原则(乳腺肿瘤学 乳腺肿瘤的筛查)

以人群或个人为基础的乳腺癌筛查的主要目标是，鉴别可能发生此疾病但表面健康的人和没有发生此疾病实际健康的人。对可能性的强调显示了筛查的局限性（如筛查的检查不是诊断性检查），因此，筛查发现异常的人应当做进一步检查以确定病变是否真的存在。筛查试验存在固有的缺陷，筛查的主要目的是在可承受的花费下检查大量的无症状者。在乳腺癌的筛查中，大部分检查结果是准确的，但不可避免地有一些健康女性被误诊为乳腺癌，而一些癌症患者又被漏诊，包括那些在常规筛查年龄段以内的女性。

针对某一种慢性疾病，在大规模的无症状人群进行常规检查前，需制定相应的筛查标准：第一，疾病应该是影响健康的重要疾病；第二，疾病发作前应有一定的潜伏期（如可以检测到的临床前期或滞留期）；第三，早期治疗结果要优于晚期治疗；第四，筛查方法必须有效、准确，且必须为人群和医师及政府所接受。理论上是此种方法应该达到一定的敏感度和特异度，既能够准确检测乳腺癌，同时也能精确地区分出大多数正常人群。准确的重要性是不言而喻的，筛查的假阳性和假阴性作为敏感度和特异度的另一种表现形式，不仅能够为筛查项目的结果提供参考，还对改进筛查方案和提高筛查准确性具有指导意义。

多年的实践证明，乳腺癌筛查对年轻及年长妇女都是有意义的，于是争论的焦点开始从乳腺癌筛查的有效性转为有效率。近年来，大家关注的焦点在于如何选择开始和终止筛查的年龄、筛查间隔时间、财政及个人支付比例及经济效益等问题。

筛查要注意经济及社会心理的双重效益，尤其是钼靶检查异常及做活检的假阳性女性所承受的焦虑，以及筛查异常并最终诊断为导管原位癌（DCIS）的可能性，后者被视为过度诊断，可能导致过度治疗。

乳腺癌现状

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的最主要死因。据国际癌症研究中心（IARC）报告，2008年全球女性新发乳腺癌138万，占女性恶性肿瘤发病的22.9%；死亡46万例，占全部恶性肿瘤死亡的13.7%。在西方国家根据最新的发病率和死亡率估计，约有1/8的妇女在其一生中会被诊断为侵袭性乳腺癌，约有1/7的妇女会被诊断为侵袭性乳腺癌或原位癌，35人中会有1人死于乳腺癌。据统计，每个患此病的妇女平均减少19.3年的寿命，这还不算上因疾病导致生活质量下降及生育能力丧失等因素。虽然这些因素很难量化，但不可忽视。乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率正呈逐年上升趋势。一项最新调查结果显示，在上海、北京、广州等城市，乳腺癌已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤。情况最严重的上海，其发病率已经由1972年的17/10万发展到2007年的52.98/10万，35年间增幅超过200%。据上海市疾病预防控制中心统计，仅上海地区每年发病率约有3%的增加。乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率位居第一位，成为威胁女性健康的“头号杀手”。

潜伏期和早期干预的影响

潜伏期又称亚临床可检测期，是指从估计发生突变的时间到出现临床症状的时间（图8-1）。在一个筛查项目中，“提前时间”是指乳腺筛查出现病变到有临床症状出现的时间。由于个人特征和肿瘤组织的特性不同，乳腺癌的潜伏期存在个体差异。在筛查项目的背景下，随机对照试验（RCT）结果的分析表明，平均潜伏期（MST）和平均提前时间随年龄的不同而不同。文献报道和计算方法的不同导致MST评估也有差异，但得到的一致结果是乳腺癌MST并不长，并且随着年龄的增加会逐渐延长。估计MST在40～49岁女性中为2.0～2.4年，50～59岁女性中为2.5～3.7年，60～69岁女性中为3.5～4.2年，70～74岁女性中为4.0～4.1年。

图8-1　乳腺癌的检测分期、潜伏期和提前时间

在乳腺癌筛查项目中，了解MST对于决定筛查时间间隔非常重要。潜伏期决定了提前时间的理论上限，即能够获得的诊断乳腺癌的最大提前时间。如果确定的话，就可以对妇女进行周期性筛查，使大多数乳腺癌患者在肿瘤局限时就被发现。如果筛查周期大于潜伏期，会导致筛查间期内乳腺癌发病率上升，且患者预后较差。瑞典试验结果显示，对40～49岁及50岁以上妇女均采用24个月的筛查周期，结果乳腺癌发病率相差1倍，由此证明潜伏期对于决定筛查间隔的重要性。

筛查过程中尤其重要的是肿瘤的大小。长期存活数据显示，长期生存率与是否参加筛查计划、临床试验等成正比，与肿瘤大小成反比。随着肿瘤体积的增加，淋巴结转移和远处转移的可能性也增加。另外，Elkin等报道，在20年间（1975～1979年和1995～1999年）肿瘤分期转为较小肿瘤体积分别占局部病变存活率改善和区域存活率改善的61%和28%。

乳腺癌筛查的评估

研究乳腺癌筛查的效果最好采用以人群为基础的随机对照试验（population-based RCT），以死亡为观察终点。RCT消除了观察性研究中筛查组和非筛查组存在的潜在偏倚，包括提前时间偏倚、样本病程长度偏倚及患者选择偏倚等。与临床症状出现后确诊的病例相比，筛查会增加提前时间，从而延长存活时间，因此，应该从生存时间延长的表面现象中分辨出真正的预后改善效果。正如前述，筛查的目标是获得提前时间，如果在症状发生前就开始对患者进行诊断和治疗才能够取得很好的效果，则筛查组的预后改善就应与提前时间有相关性，而且筛查组死亡率会明显下降。反过来说，如果提前时间是提前诊断的时间，而没有延长患者的寿命，筛查组与非筛查组都在自然病程的同一时期死亡，即筛查组只是表面上延长了患者的寿命。提前时间偏倚是指由于乳腺筛查组比非筛查组诊断提前而造成的生存率提高的假象。样本病程长度偏倚是指乳腺癌筛查更容易诊断出生长缓慢、侵袭性小的肿块，而容易漏诊生长迅速、侵袭性强的肿块，这样会导致经乳腺筛查诊断出的乳腺癌死亡风险偏小，从而夸大了筛查的作用，影响最终结果。患者选择偏倚是指经筛查后，往往筛查组的身体状况要优于对照组，而健康状况良好的人患病率及病死率都是偏低的。

在大样本RCT中，根据随机原则，各种偏倚因素被平均分配至筛查组与对照组，提前时间差消失，因为筛查组与对照组的死亡患者都是在研究开始以后的某一天发生的，两组是完全相同的。患者随机分配较好地保证了两组的健康状况相近，肿瘤生长快慢的可能性也相似。因为两组比较的是死亡率的差别，这样大多数已知的偏倚都会因为随机原则而消失或减少到最小。