Paget骨病及其发病机制（病因）(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)
Paget骨病（Paget disease of bone，PDB）是老年白种人中仅次于骨质疏松的常见代谢性骨病。PDB又称变形性骨炎或畸形性骨炎（osteitis deformans），是局部骨组织的一种骨重建（bone remodeling）亢进性疾病。其病变特点是病灶处的骨重建（骨吸收、骨形成和骨矿化）增加；由于过高的破骨细胞活性及过多的破骨细胞引起高速骨溶解，并导致成骨细胞增加和骨形成过多，形成的交织骨结构脆弱；骨盐及胶原的转换率增加，骨髓纤维化和血管过多致骨局限性膨大。由于骨形成和骨吸收之间失衡导致骨面积增大和骨畸形。Paget骨病可能包括了数种不同的临床类型。
Paget骨病是仅次于骨质疏松的常见代谢性骨病。发病无性别差异，初次就诊年龄多在40岁以上（尚未见有18岁以下的病例报道）。本病具有家族遗传特点，有阳性家族史者一般约占15%，最高达40%。Paget骨病主要流行于盎格鲁撒克逊人（Anglo-Saxon）后代中。据考证，音乐圣师——路德维希·凡·贝多芬（Ludwig van Beethoven，1770～1827年）患的也是Paget骨病。由于过高的破骨细胞活性及过多的破骨细胞引起高速骨溶解，导致成骨细胞增加和骨形成过多，骨髓纤维化和血管增生导致局限性骨膨大和骨畸形，并引起贝多芬失聪。
本病的流行具有显著的地理和人种特异性。例如，当单骨性Paget骨病的印度男性患者迁移到Paget骨病流行区后，其病情明显加重。Paget骨病的高危环境可能主要是病毒感染或其相关因素。本病的地域分布明显，英国的英格兰和威尔士地区最常见，发病率在55岁以上人群中约为0.3%，随着年龄增加，发病率急剧上升。考古分析公元前1850年～公元前900年古英格兰北部居民（2770例）的Paget骨病患病率，经X线照片证实者为15例，患病率为2.1%（40岁以上者）。公元前1500年间为1.7%，而公元后1500年间为3.1%，说明本病在过去的几千年中患病率增加。澳大利亚、新西兰、南非及美国次之，美国Paget骨病的总患病率不低于1%，有的地区超过2%。但近几年有证据表明，英美两国的发病率正在下降，下降的原因可能与环境因素有关。在北欧、中东阿拉伯、中国、日本该病少见。在法国、意大利及西班牙等国，发病率居中。我国和亚洲地区少见，北京、河北、河南、山东、湖南、甘肃及台湾等省均有报道。
病因和发病机制未明，但近年来有重大的新发现。从目前的研究结果看，Paget骨病很可能是一种以局限性高速骨溶解为特征的临床综合征，而高速骨溶解的基本原因是OPGRANK-RANKL信号分子或相关基因的突变。病毒感染、内分泌功能紊乱和自主神经功能紊乱也在Paget 骨病的发病中起了重要作用。因此，Paget骨病是一种基因与环境相互作用而导致疾病的典型例子。
OPG及相关基因突变引起局限性高速骨溶解
本病的家族聚集现象明显，家族性Paget骨病以常染色体显性方式遗传。近年的研究发现，Paget骨病很可能是一种遗传综合征。全基因组扫描发现了4个易感基因或遗传位点。Paget骨病样家族性扩张性溶骨症（PDB-like syndromes of familial expansile osteolysis）、早发性家族性Paget骨病（early-onset familial PDB）和扩张性骨性高磷酸酶血症（expansile skeletal hyperphosphatasia）的分子病因分别为破骨细胞的调节因子RANK插入突变（TNFRSF11A）、护骨素（osteoprotegerin，OPG）失活性突变（TNFRSF11B）和 RANK配体（RANKL）多态性有关。
RANKL-NF-κB信号途径
注：AANKL激活RANK，引起受体蛋白三聚化，受体的胞质尾部与适应蛋白TRAF6结合，并与非典型蛋白激酶C及SQSTM1形成复合物；TRAF6在泛肽连接酶的作用下，与多个小分子泛肽结合并形成多泛肽链。下游TAB2-TAB3适应蛋白识别并结合泛肽链，并进一步将IKK2-IKKβ-NEMO复合物激活（磷酸化），后者进入核内，选择性刺激破骨细胞基因表达。OPG可阻滞RANKL与RANK结合，而IκB的降解与VCP有关。病毒和其他环境因素如呋塞米诱发Page骨病的机制未明，可能与损害SQSTM1的正常功能有关。aPKC：atypical protein kinase，非典型性蛋白激酶；SQSTM1：sequestosome1。
Paget骨病致病基因可能还包括SQSTM1以及SQSTM1相关基因。此外，含valosin蛋白（valosin-containing protein，VCP）基因突变除引起Paget骨病外，还导致遗传性包涵体肌病综合征（syndrome of hereditary inclusion body myopathy）和前颞型痴呆（fronto-temporal dementia）。Whyte等发现两例儿童型Paget骨病患者均存在该基因的纯合子缺失（断裂点相同，约缺失100kb）。患者血清中的OPG极低，而可溶性破骨细胞分化因子（sODF）明显升高。因而至少一部分儿童型Paget骨病与TNFRSFⅡB的纯合子缺失导致OPG缺乏有关。青少年Paget骨病常伴有进展性视网膜病。
25%～30%的家族性和部分散发性PDB与sequestosome基因1（编码NF-κB途径中的支架蛋白）突变（如P392L）有关；有人认为，sequestosome 基因1突变可能只是成为PDB的一个易感因素而非直接病因。患者常伴有慢性副黏病毒感染（para myxoviral infection），表达麻疹病毒核壳基因（measles virus nucleocapsid gene）的转基因小鼠发生PDB样骨损害。
VCP突变导致Paget骨病-肌病-痴呆三联征
SQSTM1基因突变是家族性PDB的常见病因，而散发性PDB的病因未明，涉及的遗传因素可能很多。近年发现，常染色体显性遗传性包涵体肌病（hereditary inclusion body myopathy）-Paget骨病（PDB）-额颞痴呆（frontotemporal dementia，FTD）症（IBMPFD，MIM 167320）是一种少见的高外显率的多系统性疾病，与散发性PDB有密切联系。IBMPFD以骨病-肌病-痴呆三联征为特点，其主要临床特点是：①肌病：属于包涵体肌病的一种，肌肉病变引起近端和远端肌无力（90%），常最先波及肩部和髋腰部肌肉，患者的乏力和虚弱呈进行性加重，不能抬腿升臂，上楼或登梯困难，肌肉酸痛，血清肌酶活性显著升高；最后可因呼吸肌与心肌病变而致死。②Paget骨病的临床表现与一般PDB相似，但发病年龄早，长骨和颅骨畸形及骨折常见，ALP和其他骨代谢标志物明显升高。③额颞痴呆的进展较快，由于大脑的额颞叶变性，语言和行为障碍特别明显，而撰写、绘画、计算和记忆力相对完好。少数患者伴有心肌病、肝纤维化、感觉和运动神经病变等。
IBMPFD是由于含空泡素蛋白（valosin-containing protein gene，VCP，CDC48，p97）突变所致，VCP是细胞代谢（cell metabolism）、胞膜融合（membrane fusion）、核膜重建（nuclear envelope reconstruction）、内质网相关物质降解（endoplasmic reticulum-associated degradation）、有丝分裂后高尔基池组装（post-mitotic Golgi cisternae reassembly）、泛素-蛋白酶体降解（ubiquitin-proteasome degradation）等过程的重要调节因子。目前，VCP突变引起IBMPFD的病例报道已有近200例，突变位点约16个。
骨病-肌病-痴呆三联征是诊断IBMPFD的必要条件，但一些患者可能不典型，其中以肌病的发生率最高（80%～90%），其次为PDB（43%～51%）和痴呆（30%～40%）。
破骨细胞对RANKL和VD受体过敏感
Paget骨病的骨病理学特点是破骨细胞数目明显增多、活性增高。Kakita等发现，多核细胞具有Paget骨病破骨细胞的特征，表现为细胞成熟更快更多（高于正常10～100倍以上），细胞内核数目增多，抗酒石酸酸性磷酸酶表达显著升高等，电镜下可见呼吸道融合病毒核壳（nucleocupsid），但未发现胞核或胞质包涵体。Demulder等发现培养液中的CFUGM克隆生成明显增加。用高度纯化的生血前身细胞（CD34+细胞和CD34-细胞）共培养时，Paget骨病的破骨细胞前身细胞和CFU-GM克隆明显增多。由CFU-GM克隆衍生的破骨细胞所需要的1α，25-（OH）2D浓度仅为正常时的1/10，这说明Paget骨病患者的破骨细胞前身细胞对活性VD有过度反应。Menaa等进一步证明，Paget骨病患者的破骨细胞前身细胞由于RANKL的表达过多而使其分化增殖为成熟破骨细胞的潜能增高，即患者的破骨细胞对RANKL存在过度反应，而这种过度反应又与患者骨髓中的M-CSF、IL-6过高有关。
IL-6通过NF-κB信号途径导致破骨细胞的功能调节失常，因而可认为Paget骨病是一种与NF-κB信号调节失常有关的疾病。其过程大约是IL-6升高引起 RANKL分泌增加，从而导致破骨性谱系细胞（包括前身细胞和成熟破骨细胞）生成过多和破骨细胞活性增强。破骨细胞前身细胞对1，25-（OH）2D过敏感的原因不是这些细胞的维生素D受体（VDR）过多或VDR变异。用GST/VDR融合蛋白进一步发现，该类患者的破骨细胞前身细胞表达的TAFⅡ-20（TFⅡD家族成员中的一种）增多，其意义是：当TAFⅡ-20含量够多时，破骨细胞前身细胞的分化就不依赖于1，25-（OH）2D，所以在1，25-（OH）2D很低时，破骨细胞的生成仍是加速的。