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儿茶酚胺:肾上腺髓质激素详解(内分泌学 肾上腺疾病)

导语:儿茶酚胺:肾上腺髓质激素详解属于内分泌学下的肾上腺疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 儿茶酚胺:肾上腺髓质激素详解主题,主要讲述肾上腺髓质激素,儿茶酚胺,肾上腺激素等方面医学知识。

儿茶酚胺(catecholamine)包括肾上腺素(epinephrine,adrenaline)、去甲肾上腺素(norepinephrine,noradrenaline)和多巴胺(dopamine,DA),其中肾上腺素是第一个被阐明化学结构的激素。哺乳动物每公斤组织约含儿茶酚胺量为mmol级浓度(或每克组织含数毫克)。肾上腺素主要由肾上腺髓质产生,在中枢或交感神经节含量较小。去甲肾上腺素分布广,主要分布于周围交感神经和中枢神经系统,在肾上腺髓质和肾上腺外嗜铬细胞也分泌少量去甲肾上腺素。去甲肾上腺素在组织的含量反映该组织受交感神经支配的程度。如在心脏,去甲肾上腺素的含量为5~10μmol/kg心肌组织(1~2μg/ g);神经末梢为5~50mmol/kg胞质(1~10mg/g);脑组织中,去甲肾上腺素在下丘脑中的浓度最高。多巴胺(DA)在脑组织特别是基底核和正中隆突的浓度高。DA存在于中枢神经系统以外的交感神经节、神经元、颈动脉体和一些肠嗜铬细胞中,其在周围神经含量少。儿茶酚胺与靶细胞膜上的受体结合后发挥作用,其作用范围广。与其他激素相比,儿茶酚胺的特殊之处是不论是从肾上腺髓质或是从交感神经末梢分泌,均受中枢神经系统的直接控制。

尽管交感神经活性随机体的整体状况而不断变化,交感-肾上腺系统的儿茶酚胺浓度仍保持相对稳定。这种状态取决于儿茶酚胺的生物合成、储存、释放和再摄取各步骤间的精细调节。

儿茶酚胺包括多巴胺/去甲肾上腺素/肾上腺素

化学命名与生物合成

  1. 化学命名:天然儿茶酚胺及其相关化合物、拟交感化合物的母体苯乙胺和侧链取代基的次序按传统法命名。
  2. 生物合成:儿茶酚胺的前身是酪氨酸。肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺均由酪氨酸转化而来,酪氨酸来自食物或在肝脏内由苯丙氨酸转换而来。儿茶酚胺生物合成见下图。

儿茶酚胺分泌的调节

下图所示,儿茶酚胺的合成途径有4种合酶参与。酪氨酸转变为多巴是合成儿茶酚胺的限速步骤,由酪氨酸羟化酶(TH)催化。除儿茶酚胺本身外,α-甲基酪氨酸也能抑制TH。TH可能有4种同工酶,脑组织中以TH1和TH2为主。

儿茶酚胺的合成途径

注:TH:酪氨酸羟化酶;DBH:多巴胺羟化酶;AADC:芳香族左旋氨基酸脱羧酶;PNMT:苯乙醇胺-N-甲基转移酶;虚线示反馈抑制路径

1、儿茶酚胺合酶

多巴转变为多巴胺由多巴脱羧酶(芳香族左旋氨基酸脱羧酶,aromatic L-aminoacid decarboxylase,AADC)催化。此酶在全身各组织中均有分布(以肝、肾、脑及输精管的活性较高)。在AADC的催化下,酪氨酸生成多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。多巴胺和去甲肾上腺素为神经递质或神经调质。因此,AADC可被认为是组织中广泛存在的神经传递内源性调节物。AADC基因还是许多神经精神性疾病的易感基因。例如,AADC基因突变(如非转录外显子1 的4bp缺失及启动子1bp缺失)可能与双相情感性精神病有关。另一方面,约50%的Ⅰ型自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyendocrine disease syndrome,APS)患者的血清中存在抗AADC自身抗体,而在其他自身免疫性内分泌疾病(如1型糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病等)无AADC抗体。AADC抗体与APS患者的自身免疫性肝炎、白癜风及Addison病的发生有关。

2、AADC的调节

AADC为非限速酶,但大量资料提示AADC的活性是可调节的。例如,单胺氧化酶抑制剂可增加AADC的表达而具有神经保护作用;神经生长因子(NGF)抑制AADC表达(同时增加TH基因表达)。NGF和AADC基因表达的相互作用及活性比例可能是调节神经元退变和再生的重要途径。儿茶酚胺合成的第3步由多巴胺β-羟化酶(dopamine β-hydroxylase,DBH)催化,使多巴胺转变为去甲肾上腺素。此酶的活化需要维生素C和氧。

去甲肾上腺素再在苯乙醇胺N-甲基转移酶(phenethanolamine N-methyltransferase,PNMT)的催化下,由S-腺苷蛋氨酸提供甲基,使去甲肾上腺素甲基化而成为肾上腺素。PNMT的活化被高浓度皮质醇(常需高于正常血浆的100倍以上)诱导,故凡能抑制PNMT本身或显著降低髓质皮质醇浓度的药物均有降压和降低血糖作用。催化去甲肾上腺素转化为肾上腺素的PNMT需要高浓度的糖皮质激素使它激活。肾上腺素能神经元不同于肾上腺髓质,不具备较高浓度的肾上腺糖皮质激素。因此,肾上腺素能神经元的儿茶酚胺类终产物主要是去甲肾上腺素。参与儿茶酚胺合成的4种酶的性能及其基因定位见下表。

儿茶酚胺合酶的比较:

注:CA:儿茶酚胺;DA:多巴胺(dopamine);AADC亦称多巴胺脱羧酶;TH:甲状腺激素

嗜铬颗粒具有空间特异性和化学可饱和性特征

人肾上腺约有33μmol(6mg)儿茶酚胺储存在细胞的嗜铬颗粒内,每个嗜铬细胞含10 000~30 000个嗜铬颗粒。嗜铬颗粒直径50~350nm,电子致密,囊泡有膜包裹,囊泡内含小分子物质和蛋白质。儿茶酚胺在囊泡内的含量最高,其次是ATP、维生素E和Ca2+。90%以上的维生素E以还原形式存在,其功能是抗氧化以维护儿茶酚胺的储存,同时也作为DBH酶促反应的电子供体。

嗜铬颗粒

嗜铬颗粒的蛋白部分包括可溶性和非可溶性两种,其中80%为可溶性,其余参与构成嗜铬颗粒的膜结构。DBH是嗜铬颗粒膜的主要蛋白,分为可溶性和非可溶性两种状态。细胞色素b-561在膜蛋白中的量居第二位,与连接抗坏血酸环和DBH的膜电子传递有关。嗜铬颗粒(可溶性)蛋白还包括脑啡肽、嗜铬颗粒蛋白、神经肽Y、神经降压素、P物质和甘丙素。

儿茶酚胺在嗜铬颗粒内不断合成,并由胞液主动摄取。其运作中的关键物质是H+-ATP酶。该酶能维持较高的电化学质子梯度,借助嗜铬颗粒膜所具有的低离子渗透性特征,由ATP获能——每ATP分子水解有两个质子发生易位,颗粒内的酸性环境(pH 5.5)使儿茶酚胺保持离子化状态。嗜铬颗粒的胺摄取过程具空间特异性和可饱和性,且能被利舍平及其类似化合物抑制。除质子梯度外,胺摄取还取决于特异性转运蛋白。在大鼠已发现两种独特的囊泡单胺转运体,它们分别位于嗜铬颗粒(vesicular monoamine transporter,VmAT1)和脑组织(VmAT2)。在人类两种转运体基因定位于不同的染色体,但目前只证实与VmAT2类似的转运体囊泡单胺转运体与微生物中的转运蛋白序列同源,而且具有多种抗药性,这些囊泡转运体类似于胞质膜中的神经递质转运蛋白。囊泡摄取所需能量由氢离子转运体和渗透压差的嗜铬颗粒膜建立的质子梯度提供,与穿膜神经递质的转运相反,后者为钠依赖性。在嗜铬颗粒中,氢离子沿其浓度梯度外流,并与胺摄取耦联。

要维持一定的渗透压,必须有相应的颗粒内储存机制与之适应,如果儿茶酚胺以游离形式存在于溶液中,其中嗜铬颗粒内的浓度使渗透压发生改变,其理由是:①ATP在嗜铬颗粒内不被代谢;②儿茶酚胺与ATP的摩尔浓度比为4∶1;③在体外试验中,在有钙参与的条件下,ATP与儿茶酚胺形成复合物。这些发现提示,儿茶酚胺以某种快速的可逆方式与ATP相互作用,使儿茶酚胺分子增加,ATP减少,而ATP-儿茶酚胺二价阳离子复合物仅占储存儿茶酚胺的一部分。嗜铬颗粒蛋白和其他未明因子可能参与颗粒内大分子的形成。在DA合成去甲肾上腺素的过程中,嗜铬颗粒的膜起着重要作用,最适的合成速率取决于还原抗坏血酸盐的局部浓度(还原抗坏血酸盐是DBH的必需辅助因子)。在合成去甲肾上腺素时,它被氧化成半脱氢抗坏血酸盐。颗粒中的可溶性DBH活性决定于颗粒内还原抗坏血酸盐的浓度,而囊泡膜结合的DBH活性决定于其在胞质中的浓度,颗粒内的还原抗坏血酸盐依靠穿膜电子梭再生。嗜铬颗粒对抗高浓度梯度而维持ATP和钙的水平。

合成肾上腺素需将去甲肾上腺素由嗜铬颗粒转运到含有PNMT的胞质,然后嗜铬颗粒再摄取肾上腺素。细胞质肾上腺素的合成提示可能存在某种交换机制(去甲肾上腺素溢出和肾上腺素被摄取,且两者是耦联的)。

儿茶酚胺的储存与释放

使肾上腺髓质嗜铬细胞释放儿茶酚胺的主要生理刺激是节前交感神经末梢所释放的乙酰胆碱,后者作用于烟碱受体使嗜铬细胞对Ca2+的通透性增加,细胞内Ca2+增加是触发儿茶酚胺分泌的原动力,嗜铬颗粒内的可溶性成分则被挤至细胞间。支持这一机制的依据是:①嗜铬颗粒内的主要可溶性大分子成分、ATP、嗜铬颗粒蛋白、DBH和脑啡肽与儿茶酚胺按嗜铬颗粒内可溶性部分的各自浓度等比例释放;②嗜铬颗粒内的不溶性成分(膜)被保留在嗜铬颗粒内;③颗粒内某些成分接受特定挤压作用的现象已被电镜所证实,颗粒内可溶性成分通过细胞膜上的暂时性缺口被挤压出细胞,而颗粒内的结构成分则被颗粒滞留。

Kuwashima等总结嗜铬细胞分泌去甲肾上腺素和肾上腺素的特点是:①对不同的刺激物,肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌反应不同;②乙酰胆碱、K+、钙霉素(calcimycin)、组胺和AT-2诱导的儿茶酚胺分泌以去甲肾上腺素为主;③β-七叶皂苷(β-escin)可透过细胞,Ca2+诱导的去甲肾上腺素和肾上腺素分泌依赖于Mg2+-ATP酶的存在,存在Mg2+-ATP酶时,以分泌去甲肾上腺素为主;④非ATP依赖性、Ca2+依赖性胞溢与乙酰胆碱、K+、组胺和AT-2等与促进去甲肾上腺素的优先释放有关。

  1. 储存颗粒:交感神经元内有小致密核囊泡(small desensitizing vaccine,SDVs)、大致密核囊泡(large desensitizing vaccine,LDVs)和小突触囊泡(small synaptic vesicles,SSVs)。现认为去甲肾上腺素主要储存在直径为50nm的SDVs内。
  2. 摄取和储存:交感神经末梢的突触囊泡与肾上腺髓质细胞的嗜铬颗粒类似,以载体作为中介的方式收集胺类物质。LDVs和SDVs都具有摄取单胺的能力,胺在转运过程中所需的能量由囊泡的H+-ATP酶所建立的质子梯度提供。每转运一个单胺阳离子有两个H+参与交换,这意味着1.5单位的pH梯度和囊泡膜50mV的电位差构成了10 000∶1(由膜内向膜外)的单胺梯度。虽然胞质膜转运蛋白对去甲肾上腺素、DA和血清素有特异性,但是突触囊泡上转运单胺阳离子的转运体之间并无差异,故多种羟基化苯乙醇胺可能被储存于颗粒内,而利舍平、胍乙啶和一些拟交感胺可阻止囊泡的摄取过程。突触囊泡与嗜铬颗粒不同,在嗜铬颗粒内的儿茶酚胺以复合物形式储存,形成颗粒内的高浓度而维持其渗透压;而在突触囊泡内儿茶酚胺物质参与形成的渗透压与胞质平衡。
  3. 释放:在交感神经末梢,轴突囊泡表面蛋白质磷酸化、钙内流和突触膜除极形成动作电位而使去甲肾上腺素释放。

神经刺激频率增加,囊泡去甲肾上腺素释放也增加。在交感神经末梢,从膜除极到去甲肾上腺素释放的间隔时间很短(<1ms),而在嗜铬细胞,这一间隔时间则长达50ms。两种细胞的胞溢作用存在差异:①交感神经释放去甲肾上腺素的位置是突触前膜上的特定区域(动作区);②去甲肾上腺素快速释放早期显示在动作区的释放部位,囊泡内的去甲肾上腺素减少;③在持续刺激后去甲肾上腺素进一步释放,很可能是储存囊泡向胞质膜移动,然后发生胞溢作用。突触囊泡蛋白(synaptophysin)——突触素Ⅰ(synapsinⅠ)的磷酸化状态可能影响末梢近动作区的储存囊泡量。

假神经递质

在特殊情况下,除去甲肾上腺素外,某些复合物也能储存于交感神经末梢。一些酶的绝对特异性丧失使某些复合物有机会进入神经递质池,如单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)被抑制,有些可被储存,但不能作为MAO的底物的复合物(如间羟胺或其类似物)进入交感神经末梢后,将被当作神经递质而储存。在接收到神经信号后,这些复合物被释放。与去甲肾上腺素相比,几乎所有的假递质都是作用较弱的肾上腺素能激动剂。假递质积累的结果是导致抗交感(交感阻滞)效应,在特定的环境下,肾上腺髓质产生的肾上腺素可能被储存在交感神经末梢,当交感兴奋时被释放出来。

多巴胺

多巴胺(DA)是中枢神经系统递质,也存在于交感神经和肾上腺髓质,是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体。DA通过激活多巴胺能受体,维持胃、食管括约肌的紧张度,调节肠蠕动、肾及肠系膜的血管的阻力、外周激素分泌、肾脏钠的重吸收和交感神经去甲肾上腺素释放等。

  1. 周围神经递质功能:在某些组织,虽然DA主要储存于神经细胞内,但就是这些细胞内的浓度也低于去甲肾上腺素(约为去甲肾上腺素浓度的10%),这说明多巴胺能神经在这些组织的分布较稀、作用较弱。在哺乳动物,多巴胺能神经发挥作用最强的部位是肾和胃肠道。DA也可由节后交感神经和肾上腺髓质释放,但释放量小。
  2. 旁分泌功能:循环血中存在相对高浓度的多巴(血浆多巴为DA的100倍)。多巴转化成DA所需的酶(AADC)在体内广泛存在(包括神经和非神经组织),多巴在这些部位(肾小管细胞、肠、肝、心和多种内分泌细胞、APUD细胞)被转化成DA。如同摄取其他氨基酸一样,骨骼肌摄取多巴,但因肌肉组织缺乏AADC,只能引起多巴的储存,当胰岛素下降时,肌肉释放多巴。多巴也能被交感神经摄取、转化为DA,进而在囊泡合成去甲肾上腺素。
  3. 多巴胺-多巴胺受体与疾病:近来发现,多巴胺的D亚型受体作用可调节心脏、血管和肾功能,而中枢神经系统的多巴胺受体障碍与帕金森病、Tourette综合征、多动症、精神分裂症及垂体瘤(PRL瘤)有关。用PET(中子发射断层扫描)测定多巴胺特异性放射标记物及一些药物的作用可协助帕金森病、精神分裂症等疾病的诊断。

测定儿茶酚胺及其代谢产物有诊断意义

清除性摄取

交感神经末梢从细胞外液摄取胺有如下特点:①耗能;②具有可饱和性;③具有立体构型选择性(多为左旋同分异构体);④依赖于钠、氯离子的存在;⑤能与多种胺类物质或药物竞争。

  1. 神经元再摄取:这种摄取方式至少具有两种重要的生理功能:①回收释放到局部的去甲肾上腺素;在神经冲动不断变化的情况下,维持一定量的储备递质。②从循环中或局部摄取的胺类物质由神经元储存或通过MAO酶代谢使之失活。受神经支配越多的组织,这种再摄取的作用就越明显。可卡因、拟交感胺类物质、某些肾上腺素能拮抗剂(如苯氧基苯胺)、神经阻滞剂、三环类抗抑郁药等均可阻断神经元的再摄取过程。
  2. 非神经元摄取:虽然儿茶酚胺的生理活性可因其本身与效应器官细胞膜上受体相互作用而降低,儿茶酚胺在体内能被除神经细胞以外的多种细胞摄取。

儿茶酚胺代谢

去甲肾上腺素和肾上腺素的代谢见下图。侧链在乙醛和乙醇脱氢酶的作用下,很快代谢成相应的酸和乙二醇,同时有酚的羟基与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。在左旋芳香氨基酸脱羧酶的作用下,多巴转变为DA或在儿茶酚O-甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase,COMT)作用下转变为3-O-甲基多巴。DA脱氨基的产物是3,4-二羟基苯基乙酸(3,4-dihydroxy-phenylacetic acid,DOPAC)。O-甲基化脱氨基代谢产物是3-甲基-4-羟基苯乙酸。
 

儿茶酚胺的主要代谢途径

1、单胺氧化酶(MAO)

MAO在肝、肾、肠、胃的活性相同,MAO-A和MAO-B主要存在于肝脏。MAO-A亚型存在于中枢含儿茶酚胺的神经元,与去甲肾上腺素有较高的亲和力,能催化多种胺类氧化脱氨基而生成相应的醛。储存于囊泡内的去甲肾上腺素不被MAO代谢,但胞质内的DA和去甲肾上腺素是MAO的底物。因此,MAO参与神经末梢去甲肾上腺素储存的调节,当MAO被抑制时,胞质和颗粒内的去甲肾上腺素储存增加。此外,MAO还参与催化摄入食物中的胺类、循环中的儿茶酚胺及其甲基化产物的代谢。MAO-A 和MAO-B存在一定的交叉反应,交叉反应的程度与同工酶的活性及底物浓度有关。Isatin(吲哚-2,3-二酮)为应激和焦虑的内源性标志物,可抑制MAO的活性,增加去甲肾上腺素、5-HT、乙酰胆碱和多巴胺的释放(帕金森病患者的尿中isatin排出增多)。isatin的其他作用包括抗惊厥、抑制苯二氮(benzodiazepin)和ANP与受体的结合。

2、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)

COMT在肝、肾的含量高,膜结合形式的COMT与儿茶酚胺的亲和力最高。COMT在肝、肾使血液循环中儿茶酚胺代谢,使去甲肾上腺素转化为去甲间肾上腺素;肾上腺素转化为间肾上腺素;3,4-二羟基杏仁酸转化成3-甲氧-4-羟基苯乙醇酸(vanillylmandelic acid,VMA)/3-甲氧-4-羟基苯乙二醇;DA转化成3-甲氧酪胺;3,4-二羟基苯乙酸转化成高香草酸(homovanilic acid,HVA)。

代谢产物

儿茶酚胺的酚羟基能与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合(在人类与硫酸盐结合为主)。催化儿茶酚胺硫酸化反应的酶是硫基转移酶,该酶在血小板、脑组织、肝和肠的浓度较高。肾小管能分泌未结合的肾上腺素和去甲肾上腺素,肝脏也能通过胆汁排泌儿茶酚胺及其代谢物。大多数儿茶酚胺以VMA、HVA等形式排出,少部分以原型或甲氧肾上腺素(metanephrine,MN)和甲氧去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)的形式排出。与儿茶酚胺代谢物的排泌比较,未被代谢的儿茶酚胺的排泌量虽然能反映交感-肾上腺系统的活性,但不及甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素敏感。因为去甲肾上腺素的分泌部位广泛,所以其代谢产物甲氧去甲肾上腺素不如甲氧肾上腺素的特异性高。

儿茶酚胺调节心血管功能和物质代谢

最初,Ahlquist根据激动剂的作用不同,将其相应的受体分为α和β两种。先发现麦角类衍生物能阻止多种儿茶酚胺与α受体作用所产生的兴奋效应,后来又了解到这些衍生物能选择性阻止β受体效应。Lands等观察到胺类物质激发心跳加快和脂肪分解过程中的相应受体的结构与使支气管和血管扩张的受体不同,故又将β受体反应分为β1和β2两型。1974年,Langer提出交感神经末梢膜上有与突触前去甲肾上腺素释放调节有关的α2肾上腺素能受体,以区别于突触后的α1肾上腺素能受体。20世纪80年代初,用分子生物学技术证实有另一种β3肾上腺素能反应(下图)。

肾上腺素能受体亚型的比较:

注:Iso:异丙肾上腺素;E:肾上腺素;NE:去甲肾上腺素;(+):有作用;(++):作用明显;↑:增加或升高;↓减少或降低

肾上腺素能受体和受体拮抗剂及其与作用途径的关系

注:G:GTP相关性调节蛋白(G蛋白);Gs、Gi分别代表兴奋性和抑制性G蛋白;Gq代表对磷酯酶C作用的G蛋白;Gq(+)或Gq(-)分别代表对磷酯酶C的兴奋或抑制作用;PIP2:磷酯酰二磷酸;IP3:三磷酸肌醇

现证明,至少BRL37344(或CGP12177)的肠松弛作用是以β3受体机制介导的,而脂肪细胞的β3受体的作用是调节脂肪代谢。遗传性肥胖动物(包括人类)的病因与β3受体缺陷有关。β肾上腺素能拮抗剂的药理和药动学比较见下表。

β肾上腺素能拮抗剂的药理学和药动学比较:

多巴胺是α和β肾上腺素能受体的弱激动剂,多巴胺还能作用于某些独特的多巴胺受体而发挥作用。中枢神经系统存在D1A、D5/D1B、D2S、D2L、D3和D4多巴胺受体,周围组织的多巴胺受体为DA1(位于非神经元的周围组织)和DA2(位于自主神经节和神经元突触前膜)。周围组织DA1受体与中枢神经系统的D1A、D5/D1B受体大致相似;周围组织的DA2受体则与中枢神经系统的D2受体相似。在某些反应中,中枢和周围组织需要同时激活DA1和DA2两种受体。DA1受体介导肾、肠系膜、冠状动脉和脑血管床血管扩张;DA2受体兴奋时,抑制交感神经节传导、减少交感神经末梢去甲肾上腺素释放,抑制垂体释放PRL,抑制肾上腺皮质分泌醛固酮,引起呕吐。

交感-肾上腺髓质作为一个系统发挥调节作用

心血管作用

交感神经通过对周围血管阻力的调节,保证重要脏器的血液灌注,使机体适应于内、外环境的变化。交感神经对心脏和血管的作用突出,而来源于肾上腺髓质的儿茶酚胺在交感神经被抑制或有缺陷时,可以发挥补偿作用。

儿茶酚胺对心脏的直接作用是兴奋β1受体,加快心率,增加心肌收缩力和加速兴奋传导,结果是心排血量增加。儿茶酚胺使静脉收缩而增加静脉血回流,也加强心房肌收缩,但儿茶酚胺导致的心脏(肌)兴奋也增加了心肌的耗氧量。心衰时,交感神经对心肌的作用增强,由于β-肾上腺素能神经兴奋可促进细胞凋亡,如β1受体或α2受体基因过度表达可使转基因小鼠心肌细胞凋亡增加,并发生扩张型心肌病。另一方面,心衰时的交感神经过度兴奋被认为是β-肾上腺素能受体抵抗所致(β1受体降调节及抑制性G蛋白α亚基增多,抑制腺苷环化酶等)。如用儿茶酚胺治疗可导致受体数目的进一步下降。机体一般通过α1受体的快速作用调节血管张力和心肌收缩力,而通过α1受体的慢作用调节心肌细胞的增殖(有人认为肾上腺素能受体基因为原癌基因)。

  1. 传出通路:低压容量血管和高压阻力血管的牵张感受器持续地监视循环状态。这些牵张感受器受刺激后,冲动经第9和第10两对脑神经传入,以减少(或抑制)中枢交感神经冲动传出。容量和阻力血管感受器是交感神经系统对循环血容量或压力或两者的改变作出相应反应的效应器。高压压力感受器和低压压力感受器两者互相配合,共同维持血压和组织灌注(低压压力感受器更敏感),静脉回流稍有减少将兴奋交感神经而不发生血压下降。交感神经传出冲动经压力感受器反射的传出支传导至动脉、心脏、肾脏和静脉。α受体兴奋导致皮下、黏膜、内脏和肾脏的血管床收缩,周围血管阻力增加。交感神经收缩冠脉和脑血管的作用微弱,保证了对这些区域的血液供应优先于其他血管床。
  2. 中枢联系:高压压力感受器传入纤维终止于孤束核。压力感受器的兴奋能刺激由孤束核至脑干交感中枢的抑制反射。抑制通路的信号传递与α2-肾上腺素能突触有关,有降压作用的中枢肾上腺素能激动剂(可乐定、α-甲基去甲肾上腺素)可能增强压力感受器的抑制效应。起源于下丘脑腹外侧髓质顶部的兴奋性延髓通路和腹外侧髓质尾部的抑制性通路通过肾上腺素、去甲肾上腺素和血清素等调节心血管功能,而P物质和神经肽Y只起协同作用。
  3. 血管反应:α1和α2受体介导血管、淋巴管收缩。动脉的α受体调节组织灌注,而静脉α受体则控制血浆容量。很多动、静脉血管床都有α1和α2受体,但同一血管床有不同的受体亚型。通常在大动脉以α1受体占优势,而在静脉则以α2受体占优势。α1和α2受体的兴奋引起阻力血管收缩,α2受体还能通过抑制交感神经释放去甲肾上腺素而间接调整血管张力。此外,交感神经释放其他介质和神经肽(包括ATP、神经肽Y、甘丙素和阿片肽),也能引起血管收缩。儿茶酚胺释放及交感神经兴奋也能导致血管扩张,循环中小量肾上腺素可通过兴奋β2受体(特别是骨骼肌血管)而引起血管扩张(α或β受体激活,刺激血管内皮细胞产生一氧化氮所致)。在动脉硬化时,β受体兴奋使血管扩张的效应受损可能导致这种血管内皮功能失调。胆碱能刺激促进内皮细胞生成一氧化氮而促使血管扩张。与α1受体的作用相比,α2受体介导的血管收缩更易被缺氧和内毒素血症等因素所抑制。这种微循环的缩血管反应敏感性的差异有利于改变局部血流而不致发生总的外周阻力和血压改变。

内脏效应

  1. 平滑肌:儿茶酚胺通过兴奋β受体而使平滑肌松弛,兴奋α受体使平滑肌收缩。交感神经兴奋时,肠道和膀胱的平滑肌张力降低,而相应的括约肌紧张,非典型β受体(可能是β3)与胃肠道或支气管平滑肌松弛有关。多巴胺能受体也能介导肠管和血管平滑肌松弛。儿茶酚胺对肠道动力的抑制可能由β受体介导,也可能是α2受体介导的抑制乙酰胆碱(或一氧化氮)释放的结果。支气管的副交感神经分布密集,而在调节气道阻力方面,交感神经所起的作用较小。儿茶酚胺对肺功能的影响主要由β2肾上腺素能受体介导。
  2. 液体和电解质转运:儿茶酚胺影响多部位的水和电解质的穿膜移动,这些部位包括小肠、胆囊、气管、角膜和肾小管上皮细胞,也能改变房水的形成,所以在治疗青光眼方面,α肾上腺素能激动剂和β肾上腺素能拮抗剂两者都有效。α受体兴奋促进小肠吸收钠和水,而多巴胺能受体激活则拮抗肠吸收钠和水。儿茶酚胺在肠道对水和电解质代谢的作用有利于维持细胞外液的平衡。腋部和生殖器区域汗腺分泌受儿茶酚胺作用支配,而涉及体温调节的其他部位的皮肤的汗腺分泌则由交感胆碱能神经的节后纤维支配。
  3. 外分泌腺功能:儿茶酚胺能刺激肽类物质分泌入眼泪、唾液、胰液和前列腺液,也能促进胃黏膜和支气管上皮分泌黏液。
  4. 细胞生长和分化:儿茶酚胺能刺激一系列组织的细胞生长和分化,这些组织包括腮腺和一些增殖迅速的细胞群(如小肠上皮细胞、骨髓幼红细胞、精细胞等)。儿茶酚胺也使心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞发生适应性肥大。棕色脂肪和前列腺增生也与交感活动有关。通常,儿茶酚胺和其他神经递质介导的细胞增殖是腺苷环化酶被抑制所致,而儿茶酚胺MP增加则使细胞分化减少。
  5. 止血:肾上腺素增加血小板数量,并通过兴奋α2受体促进血小板聚集。肾上腺素还能使循环中Ⅷ因子和组织纤溶酶原激活物上升,使血浆纤溶酶原激活抑制物下降,阻断β肾上腺素能受体可减弱肾上腺素引起的Ⅷ因子增加。肾上腺素还促进肝纤维蛋白原合成。
  6. 免疫功能:交感神经纤维在脾和淋巴结分布密集,任何影响交感神经活性的因素(如情绪、营养状态和体力活动等)都有可能影响免疫功能。

代谢作用

儿茶酚胺使体内的储存燃料分解成可利用的底物,儿茶酚胺的重要代谢功能之一是从肝脏、脂肪组织和骨骼肌快速动员产生能量的底物。底物的动员取决于底物浓度、激素的水平、神经分布、储备组织的血流,儿茶酚胺、胰高血糖素和皮质醇的作用与胰岛素相拮抗。

自主神经通过直接作用和间接性体液(激素)因素调节糖和脂肪代谢。交感神经兴奋释放去甲肾上腺素,促进骨骼肌和脂肪摄取葡萄糖,这种作用不依赖于胰岛素,在肝脏则以肾上腺素的作用为突出。肾上腺素增加肝糖异生,抑制胰岛素分泌和周围组织对糖的利用,儿茶酚胺有生热作用和脂解作用(β3受体作用),中枢神经的活动和环境因素也改变胰岛、肝脏、肾上腺髓质和脂肪组织的糖代谢和脂肪代谢过程。另一方面,瘦素可提高中枢交感神经的兴奋性,瘦素和β3受体作用障碍可引起肥胖和糖耐量异常。因此,肥胖和2型糖尿病的发生似乎也与交感神经系统的功能障碍有关。脂肪细胞的功能(脂肪代谢)由5种肾上腺素能受体亚型(β1、β2、β3、α2、α1)调节,其中α2拮抗β1、β2及β3的脂解作用,α1主要调节糖原分解和乳酸生成。

1、肝脏代谢

儿茶酚胺通过激活肝糖原分解,促进糖异生和抑制糖原合成而使肝糖输出增加。β2肾上腺素能受体兴奋,激活腺苷环化酶,cAMP增加,启动一系列cAMP-依赖性级联反应,糖原磷酸化酶由非活性形式转化为活性形式。在离体肝细胞实验中,通过非cAMP机制,α1受体兴奋也能激活磷酸化酶(phosphorylase),从而增加糖原分解和葡萄糖异生。α激动剂促进肝摄取氨基酸(包括乳酸),增加糖异生的底物。抑制胰岛素分泌,胰高血糖素增强它们对肝糖异生的作用。在肝葡萄糖异生方面,不同的物种有不同的α 和β肾上腺素能受体作用机制,在同一物种也有所不同。在大鼠,以α肾上腺素能效应占优势;在人类,则以β肾上腺素能效应占优势,α肾上腺素能兴奋也能增加肝葡萄糖的输出。

肾上腺素和去甲肾上腺素减少而多巴胺增加肝血流。此外,胰高血糖素(glucagon)可能降低儿茶酚胺导致的肝动脉收缩。儿茶酚胺通过增加外周组织非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acid,NEFA)释放而刺激酮体生成,肝交感神经和循环血中儿茶酚胺两者都能刺激肝脏葡萄糖的输出。

2、肾脏代谢

当血浆肾上腺素在正常高值时,由肾进入体循环的葡萄糖增加30%~40%。肾脏葡萄糖的生成主要反映肾近曲小管细胞的葡萄糖异生,在长时间禁食、糖尿病控制不佳及循环肾上腺素增加(如应激状态)时有重要意义。由肾小管细胞生成的多巴胺在调节肾脏的钠代谢中起着重要作用。多巴胺抑制Na+-ATP酶和K+-ATP酶活性及钠通道的流量,具有钠利尿作用(在高钠饮食时更突出),去甲肾上腺素和AT-2可拮抗多巴胺的这一作用。ANP通过多巴胺作用途径(募集沉默的D1受体)也可拮抗去甲肾上腺素的作用,导致钠利尿。精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)除了增加水的渗透性,具有水利尿作用外,也与醛固酮一道增加钠的重吸收,而儿茶酚胺可抑制(通过α2受体)钠的重吸收,故多巴胺的钠利尿作用至少一部分是通过抑制AVP依赖性Na+的重吸收所致,低肾素性钠依赖性高血压也可能与此有关。用核素平衡技术发现,肾脏的葡萄糖生成量占机体糖生成量的25%。肾脏的糖生成被肾上腺素所刺激(受胰岛素抑制),糖异生的底物主要是乳酸、谷氨酸和甘油醇。

3、葡萄糖转运

高于生理水平的肾上腺素减弱细胞外液葡萄糖清除,儿茶酚胺也抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取(儿茶酚胺的快速抑制作用由β受体介导)。在胰岛素处于低水平时,儿茶酚胺(通过β和α受体)促使葡萄糖向白色脂肪组织、棕色脂肪、心肌和骨骼肌转运。如果肾上腺素能神经兴奋维持较长时间,组织对胰岛素的敏感性增加。β受体效应对胰岛素作用的影响与受试者携带的β3肾上腺素能受体的等位基因对胰岛素的敏感性不同有关。长时间给予儿茶酚胺引起胰岛素敏感性增加可能是脂肪组织和骨骼肌中GLUT4或己糖激酶Ⅱ表达增加的结果。

心肌缺血刺激GLUT“转位”,其机制未明。Egert等发现,缺血介导的GLUT-1和GLUT-4转位与α受体受刺激有关,后者促进缺血细胞对葡萄糖的摄取(β受体无此作用或可拮抗此作用),但去甲肾上腺素增加棕色脂肪组织的葡萄糖摄取可能不是GLUT转位引起的(可能是通过cAMP途径使GLUT活性增加所致)。

4、脂肪代谢

机体的脂肪由两类不同形式的脂肪组织组成,其中白色脂肪组织构成体内储存脂肪的大部分(健康年轻人10~15kg),主要发挥能量储存功能,因而在代谢方面相对静止。另一类为棕色脂肪(brown fat),存在于婴儿和很多其他物种中,其主要功能是产热。两类脂肪组织的生理功能相适应,神经、血管对棕色脂肪的支配超过其对白色脂肪的支配,生理水平的循环儿茶酚胺主要影响白色脂肪的代谢过程。

给动物输入儿茶酚胺,经β肾上腺素能途径使血浆总胆固醇增加。儿茶酚胺也兴奋肝脏3-羟基,3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,使胆固醇转变成胆酸。此外,儿茶酚胺通过减少低密度脂蛋白受体而减少脂蛋白更新。胆固醇-脂蛋白代谢的改变也影响交感神经系统,如家族性高胆固醇血症患者伴交感活动增加。儿茶酚胺通过几种方式影响循环中三酰甘油的水平,儿茶酚胺动员非酯化脂肪酸,作为肝脏合成三酰甘油的底物,另一方面又抑制肝释放三酰甘油。重复应用去甲肾上腺素2天以上,血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白升高。在脂肪组织中降低脂蛋白酯酶的活性,则增加肌肉中该酶的活性。由于儿茶酚胺在脂蛋白代谢中具有多种作用,肾上腺素能拮抗剂可能导致脂代谢紊乱。

5、肌肉代谢

儿茶酚胺通过激活β2受体刺激肌糖原分解,与肝脏和脂肪组织的情况不同,α受体不影响此过程(至少在骨骼肌是如此)。肌肉缺乏葡萄糖6-磷酸,由糖原分解产生的6-磷酸葡萄糖被代谢为乳酸。儿茶酚胺对肌糖原的代谢作用需要糖皮质激素的参与,而受胰岛素的拮抗。儿茶酚胺能增加血中非酯化脂肪酸,通过β受体动员三酰甘油,肌肉收缩也能增加肌糖原分解和能量的消耗。

6、底物循环

储存燃料的分解使代谢底物向肝脏转运,主要生成葡萄糖而又回到周围组织。儿茶酚胺加快葡萄糖在肝脏和周围组织之间的交换性循环,肾上腺素刺激肌肉释放乳酸,促进肝糖输出和葡萄糖-乳酸循环。一般由肾上腺素介导的葡萄糖-乳酸循环远超过肾上腺素增加葡萄糖或增加乳酸盐利用的单项效应。