绝经后转移性乳腺癌的内分泌治疗(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌的内分泌治疗)

芳香化酶抑制剂

第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，该药能抑制肾上腺所有类固醇激素的合成，起到药物性肾上腺切除的作用，因而不良反应较大，且使用不方便，已被临床摒弃。第二代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，因其能够选择性抑制芳香化酶，故不良反应小，但其疗效并不优于他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）。近年来，先后开发了多个第三代芳香化酶抑制剂，因其具有高度选择性和能够强效抑制芳香化酶，故不良反应明显减少，同时疗效大大改观。第三代芳香化酶抑制剂可分为两类：一类是非甾体类可逆性芳香化酶抑制剂，代表药物为阿那曲唑和来曲唑；另一类是甾体类芳香化酶灭活剂，代表药物为依西美坦。

阿那曲唑在绝经后转移性乳腺癌中的临床研究进展

阿那曲唑的第一个临床试验是Buzdar在他莫昔芬治疗失败后的绝经后转移性乳腺癌中比较阿那曲唑与甲羟孕酮的疗效和不良反应，共有764例患者被随机分入阿那曲唑（1mg或10mg）组和甲羟孕酮组（40mg，每天4次）。结果中位随访31个月，阿那曲唑1mg组患者的中位生存期显著优于甲羟孕酮组（分别为26.7个月和22.5个月，P < 0.025）；而阿那曲唑10mg组中位生存期较甲羟孕酮组延长，但未达到统计学意义（P = 0.09）。阿那曲唑1mg组、10mg组和甲羟孕酮组的2年生存率分别为56.1%、54.6%和46.3%，并且阿那曲唑的不良反应较甲羟孕酮更容易耐受。因此，阿那曲唑1mg可以替代甲羟孕酮作为他莫昔芬失败后的绝经后受体阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗。

接下来两项大型国际多中心Ⅲ期临床研究0027和0030的结果进一步确定了阿那曲唑在绝经后转移性乳腺癌内分泌治疗中的一线地位。

0027研究比较了阿那曲唑和他莫昔芬一线治疗晚期绝经后乳腺癌患者的疗效和耐受性，来自欧洲、澳大利亚、新西兰、南美和南非的共668例初治的激素受体阳性或受体不明的绝经后转移性乳腺癌患者被随机分为阿那曲唑1mg组和他莫昔芬20mg组。首要研究终点为至疾病进展时间（TTP）、客观有效率（ORR）和不良反应。中位随访19个月，结果阿那曲唑组和他莫昔芬组的ORR分别为32.9%和32.6%，临床获益率（CBR）分别为56.2%和55.5%，TTP分别为8.2个月和8.3个月。上述指标均显示阿那曲唑与他莫昔芬的疗效相仿。两组均有很好的耐受性，但是他莫昔芬组血栓事件的发生率（7.3%对比4.8%）和阴道出血（2.4%对比1.2%）高于阿那曲唑组。

在美国和加拿大进行的0030研究的设计与0027研究大致相仿，共入组353例患者，结果阿那曲唑组和他莫昔芬组的ORR分别为21%和17%；CBR分别为59%和46%；TTP分别为11.1个月和5.6个月。两组的耐受性良好，而他莫昔芬组血栓事件的发生率（8.2%对比4.1%）和阴道出血（3.8%对比1.2%）高于阿那曲唑组。

由于0027和0030研究临床设计一致，将两组研究的资料合并后共有1 021例初治激素受体阳性或受体不明的绝经后转移性乳腺癌患者，中位随访18.2个月，阿那曲唑组和他莫昔芬组的TTP分别为8.5个月和7.0个月。以后的回顾性亚组分析中发现，ER和（或）PR阳性患者（约占入组总数的60%）中，阿那曲唑组中位TTP优于他莫昔芬组（两组的中位TTP分别为10.7个月和6.4个月，P = 0.022）。

基于0027和0030研究的结果，在绝经后转移性乳腺癌患者中，阿那曲唑的疗效与他莫昔芬相似，被批准用于一线治疗绝经后转移性乳腺癌。

来曲唑在绝经后转移性乳腺癌中的临床研究进展

来曲唑是强效、有高度选择性、非甾体类第三代芳香化酶抑制剂。在绝经后受体阳性的乳腺癌患者中，来曲唑可以抑制循环中和肿瘤组织中芳香化酶的活性达99%，因此来曲唑对雌激素的抑制程度高达98%。临床前和临床研究对循环中雌激素的检测结果表明，来曲唑对芳香化酶的抑制程度高于阿那曲唑。在此前提下，小规模的临床试验直接比较来曲唑与阿那曲唑的疗效，结果来曲唑优于阿那曲唑。但是在之后扩大规模的临床研究中，没有得出相同的结果。可能的解释为，当药物对芳香化酶的抑制程度达到一定的阈值后，药物间对芳香化酶抑制程度的差异将不再继续转化为疗效获益。

由Dombernowsky等完成的AR/BC2为随机、双盲、前瞻性的Ⅲ期临床试验，共有551例在辅助治疗或他莫昔芬治疗后进展的晚期乳腺癌患者入组。入组患者被随机分为接受来曲唑（2.5mg/d），或甲羟孕酮（160mg/d）。结果显示来曲唑组在一些重要参数上明显优于甲羟孕酮组。来曲唑组与甲羟孕酮组的ORR分别为24%与16%，中位缓解期分别为33个月与18个月，临床获益持续时间分别为24个月与14个月，TTP分别为5.6个月与5.5个月，至治疗失败时间（TTF）分别为5.1个月与3.9个月，P值均具有统计学差异。

Mounidsen进行的前瞻性、随机、双盲Ⅲ期临床试验奠定了来曲唑在绝经后转移性乳腺癌中一线内分泌治疗的地位。该研究在916例初治的绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中比较来曲唑（2.5mg/d）与他莫昔芬（20mg/d）的疗效。结果表明，中位随诊32个月，来曲唑组和他莫昔芬组的中位TTP分别为9.4个月和6.9个月（P < 0.000 1），中位TTF分别为9.0个月和5.7个月（P < 0.000 1），ORR分别为32%和21%（P = 0.000 2），来曲唑组均优于他莫昔芬，但两组患者的OS相仿。因为试验设计规定两组患者在治疗失败后可以交叉至另一组继续接受治疗，这可能导致两组患者TTP有显著差异，而OS相仿的结果。但是，从生存曲线的分析中仍可以看出在入组的头2年，也就是他莫昔芬组未交叉接受来曲唑前，来曲唑组患者的生存仍然优于他莫昔芬组。

依西美坦在转移性乳腺癌中的临床研究进展

两项Ⅱ期临床研究验证了依西美坦在他莫昔芬、甲羟孕酮或氨鲁米特治疗失败后三线治疗转移性乳腺癌依然有效，ORR为13%～26%，CBR为30%～39%。在此基础上，Kaufmann进行依西美坦二线治疗的研究。769例他莫昔芬治疗失败的绝经后转移性乳腺癌患者被随机分为依西美坦组和甲羟孕酮组，结果依西美坦组在OS、TTP、缓解期上均优于甲羟孕酮，并且生活质量更优。

EORTC 10951试验比较了依西美坦与他莫昔芬一线治疗晚期乳腺癌的疗效。该试验共入组391例绝经后、ER阳性的转移性乳腺癌患者，分别给予依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/d 口服，中位随访29个月。结果显示，依西美坦组与他莫昔芬组的TTP分别为9.9个月与5.8个月，ORR分别为46%与31%，CBR分别为66%和与49%（P < 0.05），不良反应均易耐受。该试验结果表明，依西美坦在不增加不良反应的基础上，较他莫昔芬有更好的抗肿瘤活性。另一项Ⅲ期临床研究的结果同样证实了与他莫昔芬相比，依西美坦是转移性绝经后乳腺癌患者疗效更优的一线内分泌治疗方案。

依西美坦对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的患者依然有效，CBR为26%～45%，这显示甾体类与非甾体类芳香化酶抑制剂之间没有完全的交叉耐药，第三代芳香化酶抑制剂之间的药代动力学和分子结构的不同，可以解释序贯使用甾体类和非甾体类芳香化酶抑制剂均可以取得临床获益。Ⅲ期临床试验EFECT在693例非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的转移性绝经后乳腺癌患者中比较了依西美坦（25mg/d，口服）与氟维司群（500mg，第1天，250mg，第14、28天，以后每月250mg，肌内注射）的疗效，结果两组的中位TTP均为3.7个月（P = 0.635），依西美坦组和氟维司群组的ORR分别为6.7%和7.4%（P = 0.736），CBR分别为31.5%和32.2%（P = 0.853），均未达到统计学差异。

Riemsma进行meta分析比较了3种第三代芳香化酶抑制剂之间的疗效，结果依西美坦和来曲唑的ORR略高于阿那曲唑，但依西美坦、来曲唑和阿那曲唑3种药物在PFS和OS方面的差异没有统计学意义。

综上所述，依西美坦可用于绝经后转移性乳腺癌的三线、二线和一线治疗，并且在非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗失败后，二线治疗时与低剂量氟维司群具有相同的疗效。

氟维司群在转移性乳腺癌中的临床研究进展

氟维司群与天然型雌激素具有非常相似的甾体类化学结构，它与雌激素的主要区别在于其7α部位有一条长的侧链，可以下调和降解ER。在氟维司群的作用下，ER及PR在细胞内数量急剧减少，影响ER与DNA结合，从而使DNA转录受阻，肿瘤细胞不能正常复制。氟维司群没有类雌激素作用，对ER的亲和力远高于他莫昔芬，该药对ER的作用是拮抗而不是竞争性抑制。在他莫昔芬耐药的乳腺癌模型中，氟维司群亦显示出较好的抗瘤活性。

氟维司群的Ⅱ期临床研究在绝经后的转移性乳腺癌患者中进行，这些患者均接受过他莫昔芬或他莫昔芬联合芳香化酶抑制剂治疗，结果氟维司群的CBR为28%～69%，不良反应容易耐受。表明氟维司群与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂之间没有交叉耐药。

0020（开放性）和0021（双盲）研究均为随机、多中心的Ⅲ期临床试验，两组共收治851例绝经后转移性乳腺癌患者，既往均接受过他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的治疗。入组患者分别给予氟维司群250mg，肌内注射，每月1次或阿那曲唑1mg/d，口服，中位随访15.1个月。结果氟维司群组TTP略高于阿那曲唑组（分别为5.5个月与4.1个月），但差异无统计学意义。氟维司群组的ORR高于阿那曲唑组（分别为19.2%与16.5%，P < 0.05），并且氟维司群组的缓解期显著长于阿那曲唑组（分别为16.7个月和13.7个月，P < 0.01）。两组的耐受性均良好，因不良反应中断治疗的患者氟维司群组2.8%和阿那曲唑组1.9%。最常见的不良反应为潮热和胃肠道反应。但氟维司群组致骨关节疾病的发生率显著低于阿那曲唑组（分别为5.4%和10.6%，P = 0.003 6）。因此，氟维司群对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌患者仍有效。从生存的角度看，氟维司群至少与阿那曲唑的疗效一致，且耐受性良好。因此，美国和欧洲均批准氟维司群二线治疗转移性乳腺癌。

Howell开展了随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究，在初治的激素受体阳性或受体不明的转移性或局部进展期乳腺癌患者中比较了氟维司群（250mg，每月肌内注射）与他莫昔芬（20mg，每天口服）的疗效，中位随访14.5个月。结果氟维司群组和他莫昔芬组的TTP分别为6.8个月和8.3个月（P = 0.088）。在激素受体阳性患者的亚组（占研究总体的78%）分析中，氟维司群组和他莫昔芬组的TTP分别为8.2个月和8.3个月（P = 0.39）。因此，该研究认为虽然从研究总体人群上，他莫昔芬的疗效优于氟维司群，但没有达到统计学意义。但在激素受体阳性的患者中，氟维司群与他莫昔芬具有相似的疗效，且容易耐受。

在氟维司群I期临床中，药代动力学研究只进行了50mg、125mg和250mg这3个剂量组的药代参数检测，结果显示血浆峰值、曲线下面积和给药剂量成比例增加，提示氟维司群的疗效可能为剂量依赖型，因此继续提高氟维司群的剂量可能会进一步增加疗效。为了验证这个假设，di Leo和Robertson在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者中分别进行了两项研究，一项研究比较了氟维司群250mg与500mg二线治疗的疗效；另一项研究比较了氟维司群500mg与阿那曲唑一线治疗的疗效。结果这两项研究中无论是生存结果还是CBR均无统计学差异，但是氟维司群500mg组拥有更长的TTP（6.5个月和5.5个月，P = 0.006）。基于这两项研究的结果，氟维司群500mg被批准作为临床标准用量。

以上研究结果表明，氟维司群500mg 一线内分泌治疗的疗效与他莫昔芬相仿，二线内分泌治疗的疗效与阿那曲唑相仿；在非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败后，小剂量氟维司群与依西美坦的疗效相仿。正在进行有关氟维司群的临床研究还包括氟维司群联合阿那曲唑，以探讨全面内分泌阻滞的效果，以及氟维司群联合分子靶向治疗等，这些研究结果必将给晚期乳腺癌的内分泌治疗注入新的活力。