乳腺癌分子分型的研究进展(乳腺肿瘤学 乳腺癌的分子分型及临床意义)

随着分子生物学技术的应用和诊疗手段的不断提高，乳腺癌的基础及临床研究已取得了长足的进步，早期乳腺癌的检出率和治愈率不断提高，患者的死亡率逐渐下降。乳腺癌是一类在分子水平上具有高度异质性的疾病，组织学形态相同的肿瘤，其分子遗传学改变可能不尽相同，从而导致肿瘤治疗和预后的差别。在过去的几十年中，形态学分类一直是乳腺癌主要的分类方法，并为临床治疗提供了可靠的依据。传统的临床分期对预测肿瘤复发与转移具有较高的参考价值，是临床较为成熟的风险评估指标。但随着生物医学进入分子水平时代，乳腺癌的传统形态学分类已不能完全适应乳腺癌临床诊断和治疗发展的需求。近年来，通过基因表达谱分析并结合患者的预后，对乳腺癌进行了基因层面的分子分型。乳腺癌的分子分型为探讨肿瘤的异质性奠定了理论基础，同时也为患者的预后评估及个体化治疗方案的选择提供了重要依据。

2000年，Perou等首先提出了乳腺癌分子分型的概念，他们运用包含8 102个基因的cDNA芯片对42例乳腺肿瘤患者的65份标本进行了基因表达谱分析。根据基因表达谱的异同，肿瘤可被分为两个大的分子类型：ER阳性和ER阴性。ER阳性的基因表达特征类似于乳腺管腔上皮细胞，因此被称为腔面型（luminal subtype），并可进一步分为腔面A、B两个亚型。ER阴性乳腺癌不表达或低表达ER及相关的共表达基因，可进一步分为HER-2过表达型、基底样型、正常乳腺样型。HER-2过表达型高表达HER-2及相关的共表达基因，并存在HER-2蛋白的过表达；基底样型高表达正常乳腺基底或肌上皮细胞相关基因，并表达基底型角蛋白，如CK5/6、CK17等。2001年，Sorlie等的研究表明，不同分子亚型的乳腺癌预后存在显著性差异。HER-2过表达型和基底样型预后较差，腔面型和正常乳腺样型预后较好。

此后，有多组研究对乳腺癌的分子分型进行了深入分析，对乳腺癌分子分型的认识也日益深化。迄今为止，被公认的乳腺癌分子分型主要包括4型：腔面A型、腔面B型、HER-2过表达型和基底样型，其临床与病理学特征详见表21-1。

表21-1　乳腺癌4类分子亚型的临床与病理学特征

在Perou等的研究中，还有一类乳腺癌分子分型被称为“正常乳腺样型”。后续的研究发现“正常乳腺样型”可重复性较差，推测可能是样本质量欠佳而导致的人工假象。ER、PR、HER-2均不表达的“三阴性”（triple negative, TN）乳腺癌是乳腺癌分子研究中的热点。近几年来，有研究表明三阴性乳腺癌是一组在分子遗传学上具有异质性的疾病，包括不同的亚型，但目前尚无公认的亚型分类。Lehmann等将三阴性乳腺癌从分子分型上分为6种亚型：2种基底样亚型、免疫调节亚型、间充质亚型、间充质干细胞样亚型、管腔雄激素受体亚型。有关三阴性乳腺癌的分子分型和各分子亚型相应的临床与病理特征还有待于进一步研究。

乳腺癌分子分型的金标准是基因表达谱芯片分析，因其需要新鲜组织，且技术复杂、成本昂贵，在临床应用中难以推广普及。为了构建一个既能很好反映基因表达谱分型，又能与临床预后密切相关，且技术简单易行的分型系统，研究者做了大量关于免疫组化（IHC）分型的相关研究。目前主要采用4种方法进行免疫组化分型，包括CK/TN、TN、CK、ER/HER-2分类。4种免疫组化分型的具体标准详见表21-2。

表21-2　乳腺癌免疫组化分型的4种分类方法