乳腺癌新辅助化疗CTC治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

REMAGUS02

目的　评估CTC是否是无转移/局部晚期乳腺癌患者的预后因素，且可否用以预测个体转移的倾向。

日期　2004-10～2006-07。

设计方法　所有患者接受4个周期的EC 3周方案序贯4个周期T3周方案，HER-2阳性患者随机决定是否同时加用曲妥珠单抗，HER-2阴性患者随机决定是否同时加用塞来昔布（Celecoxib），然后手术，术后辅助治疗为常规。化疗前、后抽取7.5ml外周血通过CellSearch系统对CTC进行计数。20例转移性乳腺癌患者的外周血样作为阳性对照。

入组情况　4个中心共115例临床分期Ⅱ、Ⅲ期的无转移乳腺癌患者。

研究终点　DDFS和OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox风险模型。

结果　CTC在新辅助化疗前的检出率较低，在基线水平只有23%的患者可以在7.5ml外周血中检出1个，10%检出2个（95% CI=15%～31%），并且与患者及肿瘤特征无关。新辅助化疗后86个样本中CTC阳性率为17%，CTC的持续存在与新辅助化疗的疗效无关。18个月的随访表明，CTC阳性、激素受体阴性和肿块大是针对无远处转移的独立预后因素。本研究在中位随访36个月后，发现新辅助化疗前的CTC检出差异是一项独立的预后因素，特别是在针对DDFS（P=0.01，RR = 5.0，95% CI=1.4～17）和OS（P = 0.007，RR= 9，95% CI= 1.8～45）方面。而在化疗后，CTC的这种差异对于DDFS和OS的意义变小（P = 0.07和0.09）。此外，CTC在预测个体复发转移时显示出其特性（敏感度55%，特异度81%，全精确度77%）。

结论　CTC的检出与新辅助化疗的疗效无关，但是对于早期复发是一项独立的预后指标。在新辅助化疗前7.5ml外周血中如果检出CTC，可以精确地预测患者的OS。此研究可以指导非转移性乳腺癌患者的临床监测，与动物模型相比，也证明CTC在预测转移方面具有更好的效率。

文献出处　Clin Cancer Res, 2008,14（21）: 7004-7010.

Ann Oncol, 2010,21（4）:729-733.

GeparQuattro

目的　检测乳腺癌患者新辅助化疗前后外周血中CTC的变化。

设计方法　4个周期E（90mg/m2）C（600mg/m2）3周方案后随机分为3组：4个周期多西他赛（100mg/m2）单药；4个周期多西他赛（75mg/m2）联合卡陪他滨（1 800mg/m2）；4个周期多西他赛（75mg/m2）后序贯4个周期卡陪他滨（1 800mg/m2）。HER-2阳性患者从EC第1个周期开始合并使用曲妥珠单抗（首剂为8mg/kg，后为6mg/kg）3周方案，共使用满1年。经此8个周期治疗后手术，其他治疗同临床常规。

入组情况　14个中心共213例激素受体阴性或者激素受体阳性但临床腋窝淋巴结阳性的无转移/局部晚期乳腺癌患者。

研究终点　评估3个方案的有效性以及不同治疗周期（24周和36周）的有效性差异。

统计方法　SPSS、Fisher精确检验、双侧显著性检验。

结果　在新辅助治疗前，213例患者中共有46例（21.6%）在7.5ml外周血中检出≥1个CTC，而在化疗后的207例患者中只有22例（10.6%）检出（P = 0.002）。其中20例（15.0%）化疗前CTC阳性的患者化疗后CTC检测为阴性，而11例（8.3%）化疗前CTC阴性的患者化疗后检出CTC。CTC是否阳性与肿瘤初始的特性无关，也与肿瘤对新辅助治疗的反应无关。58例CTC阳性的患者中有14例（24.1%）的外周血中找到HER-2过表达的CTC，其中包括8例化疗前肿瘤表达HER-2阴性的患者和3例经过曲妥珠单抗治疗后的患者。21例原发肿瘤表达HER-2阳性的患者中有11例发现新辅助化疗前后检测到的CTC表现为HER-2阴性或HER-2弱阳性。CTC的HER-2过表达仅限于导管癌，并且与肿瘤的分期有关（P = 0.002）。

结论　CTC数目在早期乳腺癌患者外周血中较少。治疗期CTC数目的减少与肿瘤的特性和对治疗的反应无关。CTC的HER-2表达有利于HER-2靶向治疗的检测和分类。

文献出处　Clin Cancer Res, 2010,16（9）:2634-2645.

PREPARE-TECHNO

目的　检测新辅助治疗中CTC的反应与疗效的关系。

日期　2003～2005。

设计方法　HER-2阴性患者被随机分为两组：一组28例，采用4个周期EC方案（E 90mg/m2，C600mg/m2，每21天重复）序贯4个周期紫杉醇（P175mg/m2，每21天重复）；另一组16例，采用3个周期剂量密集型EP方案（E 150mg/m2，每14天重复）和（P 225mg/m2）序贯3个周期CMF方案（C 500mg/m2，M 40mg/m2，5-FU 600mg/m2，每14天重复）。14例HER-2阳性患者采用4个周期EC方案序贯4个周期紫杉醇，同时在第5个周期开始联用曲妥珠单抗8mg/kg，在第6～8个周期联用曲妥珠单抗6mg/kg。每个化疗前均抽取外周血。

入组情况　58例T2～T4或者炎性乳腺癌患者。

结果　在行EC方案中的65%HER-2阴性患者和55% HER-2阳性患者CTC数目下降超过10倍，而在剂量密集型的EP方案中是60%，随后在所有患者中均出现增加。只有后续使用CMF方案患者的CTC数目出现减少。ER阴性患者初始疗效佳，疗效差的患者早期出现远处转移（P < 0.000 1，HR = 11.91）。

结论　CTC在新辅助化疗第1个周期的反应可以用来预测最终的疗效。

文献出处　Ann Oncol, 2007,18（9）:1484-1492.

多柔比星、多西他赛作为局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗方案

4．多柔比星或者多西他赛作为局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗方案，第1个周期前后比较CTC变化水平预测病理缓解的前瞻性临床研究

目的　确定局部晚期乳腺癌新辅助化疗前后CTC的变化是否可以预测病理缓解。

日期　2005-11～2007-11。

设计方法　患者使用多柔比星75mg/m2或者多西他赛100mg/m2 3周方案，共4个周期，后行手术，术后辅助化疗交叉换用多西他赛100mg/m2或多柔比星75mg/m2，其余治疗均按照治疗常规。

入组情况　72例局部晚期乳腺癌患者。

研究终点　主要研究终点为评估新辅助化疗前后CTC水平变化和病理缓解情况，次要研究终点为评估局部晚期乳腺癌不同亚型的CTC变化。

统计方法　双边研究估计第一组患者暴露（P1）=0.5，第二组（P2）=0.75；Zα=1.96误差α= 0.05，Zβ=1.281 6误差β=0.1。样本量=[P1（1－ P1）+P2（1－P2）]×[（Zα+Zβ）2/（P1－P2）2] = 73。

结果　60例（83.3%）新辅助化疗前CTC2的患者中多为三阴性乳腺癌。有12例在治疗后外周血中CTC数量减少，其中4例（34%）获得pCR，6例（50%）为PR，1例（8%）为SD，1例（8%）为PD。这12例的pCR明显好于其他患者（P < 0.004 2，OR = 14.5，95% CI=2.3～92）。

结论　研究表明乳腺癌新辅助化疗前的CTC数目可以预测疗效。

文献出处　Clin Transl Oncol, 2009,11（8）:544-547.

一项检测新辅助化疗前后CTC数目及分类变化与疗效之间的关系

目的　检测基线CTC数目和新辅助化疗前后CTC分类变化及与疗效的关系。

日期　2007～2009。

设计方法　35例可手术乳腺癌患者接受含蒽环类、紫杉类或者两者联合的新辅助化疗方案。含蒽环类方案为4个周期的FEC（5-FU 500mg/m2，E 100mg/m2，C 500mg/m2）3周方案或者为4个周期的EC（E 100mg/m2，C 500mg/m2）3周方案。含紫杉类方案为4个周期单药多西他赛（75mg/m2）3周方案或者4个周期的TC（T 75mg/m2，C600mg/m2）3周方案。蒽环联合紫杉类方案为4个周期单周含蒽环类方案联合4个周期单周含紫杉类方案。对于HER-2阳性的患者，新辅助治疗中不使用曲妥珠单抗，而在术后辅助治疗中再使用。

入组情况　共入组76例乳腺癌患者，53例为可手术乳腺癌，23例为转移或者复发乳腺癌。

研究终点　pCR。

统计方法　Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验、Logistic回归分析等。

结果　可手术乳腺癌患者外周血中检获的5 183个CTC中有4 539个（88%）为CD34阳性。三阴性乳腺癌的基线CTC数目和CD34阳性CTC数目均高于其他亚型（P = 0.038 7和0.037 7）。较低基线水平的CTC、CD34阳性CTC数目和较低CD34阳性率，与乳腺癌患者新辅助化疗后获得pCR有关（P = 0.046、0.027和0.01）。多因素分析表明，CD34阳性率与pCR显著相关（P = 0.021）。采用含紫杉类新辅助化疗方案的患者，每次化疗前的CTC和CD34阳性CTC数目显著增加（P = 0.001 8，P = 0.000 8），而含蒽环类方案组无此现象。

结论　基线CTC特别是CD34阳性CTC数目与CD34阳性率可用于预测可手术乳腺癌新辅助化疗的疗效。

文献出处　Eur J Cancer, 2011,47（15）:2265-2272.