老年乳腺癌的辅助化疗(乳腺肿瘤学 老年乳腺癌)

辅助化疗适应证

对老年乳腺癌是否应给予术后辅助化疗，尚没有高级别的循证医学证据和共识。目前较多资料表明，老年乳腺癌激素受体阳性者术后辅助化疗获益不大；激素受体阴性、淋巴结阳性者术后辅助化疗能够获益；激素受体阴性、淋巴结也阴性但有多种高危因素者也能从辅助化疗中受益。

Elkin等分析了SEER中年龄≥65岁、激素受体阴性的老年乳腺癌5 081例，其中1 711例接受辅助化疗。不管用哪种分析方法计算，结果是化疗使高危患者（调整后）的死亡风险大约降低15%（P < 0.）。但亚组分析仅显示淋巴结阳性组接受化疗可明显降低死亡风险（HR = 0.68，P < 0.000 1），而淋巴结阴性组的死亡风险无明显下降（HR = 0.94）。不过，淋巴结阴性而有多种高危因素（如肿瘤较大，侵犯皮肤、胸肌、胸壁，肿瘤分化较差等）的亚组接受化疗也能降低死亡风险（HR = 0.71，P < 0.05）。资料同时还显示，年龄≥70岁、淋巴结阳性者接受化疗的受益与年龄无关。Giordano等分析41 390例老年乳腺癌（年龄≥65岁）接受化疗的研究，结果显示激素受体阳性者不管其淋巴结阳性还是阴性，接受化疗都不能改善生存期（HR = 1.05，95% CI = 0.85～1.31）；激素受体阴性、淋巴结阳性者接受化疗可明显减低乳腺癌死亡率（HR=0.72，95% CI = 0.54～0.96），其中年龄≥70岁者接受化疗同样明显受益（HR = 0.74，95% CI = 0.56～0.97）。

在临床实践中，决策是否给予辅助化疗应结合患者的年龄、身体状况、预期寿命、肿瘤分期、激素受体状况和肿瘤的生物学特征等因素综合考虑。一般而言，年龄>80岁者不考虑化疗；体质差、预期寿命较短者不化疗；年龄≥65岁、激素受体阳性者一般不考虑化疗（分期N2，且身体状况好者可考虑化疗）；激素受体阴性、淋巴结阳性者应考虑化疗；激素受体阴性、淋巴结阴性者不考虑化疗（有多种高危因素者可考虑化疗）。国外对激素受体阳性、淋巴结阴性者，有根据Onootype Dx的21基因测试或MammaPrint的70基因测试结果决定是否化疗。但基因测试决定是否化疗的主要研究对象并非老年乳腺癌，尚无与老年乳腺癌相关的资料。

辅助化疗方案的选择

NCCN每年都会推荐乳腺癌辅助化疗方案，但其多数数据资料并非来自于老年患者，只供参考。老年人一般都存在心贮备功能降低、骨髓贮备功能降低、肾功能下降和神经功能衰弱等特点，还常伴有较多基础疾病，因此对老年乳腺癌辅助化疗要特别慎重。

6个疗程CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）是最早用于早期乳腺癌辅助治疗的经典方案。其后，随着蒽环类药物的问世，多项研究结果显示4个疗程AC/EC的效果与6个疗程CMF的效果相似。2005年，早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）对含6个疗程蒽环类药物FAC/FEC方案的194项辅助化疗随机试验资料（1985～2000年）的10年和15年结果进行分析，发现6个疗程FAC/FEC对年龄<50岁者能降低年死亡风险38%，年龄50～59岁者降低年死亡风险20%（研究组中极少患者年龄≥70岁）。结果还显示，6个疗程FAC/FEC不论是对降低复发率还是减少乳腺癌死亡率均优于6个疗程CMF。

值得注意的是，蒽环类对心脏的毒性是累积和不可逆的，必须慎重衡量利弊。Aapro等回顾分析了SEER资料（1992～2002年），年龄66～80岁患者超过40 000例，患者以前都没有心脏病史。资料显示，在66～70岁组中接受蒽环类辅助治疗者发生充血性心力衰竭的风险比接受非蒽环类辅助治疗者高（HR = 1.26，95% CI=1.12～1.42）。进一步研究发现，接受蒽环类辅助治疗者10年内发生充血性心力衰竭的概率为38%，非蒽环类辅助治疗者为33%，而未接受任何化疗者为29%。很显然，老年人的心脏功能较差，本身发生充血性心力衰竭的概率较高，接受蒽环类辅助治疗的潜力比较有限。因此，应用蒽环类必须全面评价心脏功能，灌注药物的速度不能过快，用药期间应严格监护并适当加用心脏保护药物。另外，蒽环类的剂量可依据心脏功能适当减少，但不能低于其有效剂量。

关于含紫杉类（紫杉醇、多西他赛）的方案，EBCTCG分析123项随机试验的100 000例乳腺癌辅助治疗时发现，在标准的蒽环类药物联合方案（如AC/EC）中再加用4个疗程的紫杉类延长治疗比蒽环类为基础的联合治疗能减低死亡率[RR = 0.86，SE = 0.04，双侧检验（2P）= 0.000 5]。Jones等的9 735试验显示，TC（多西他赛+环磷酰胺）方案比AC（多柔比星+环磷酰胺）方案和CMF方案能明显延长无病生存期和提高总生存率，但其研究中年龄>65岁者仅占16%，尚需更多老年病例进一步研究。另外，紫杉类对心脏也有一定的毒副作用，主要是影响心肌传导系统。据812例应用多西他赛的研究资料，极少数（3%）可出现心动过缓，有心脏病史者在用药期间最好做心电监护。

最近有用卡培他滨单药与标准方案（AC和CMF）对年龄≥65岁的老年乳腺癌辅助化疗比较的随机研究。当中位随诊至2.4年时发现，前者的复发率几乎为后者的2倍，且有2例死于治疗相关并发症。随后该研究被终止。

笔者在实践中，对有辅助化疗指征的方案选择一般原则是：心脏等功能尚好者选用4个疗程TC或AC或EC；心脏功能欠佳者考虑用TC或CMF；年龄<70岁、有多个高危因素且身体状况较好者考虑用3个疗程FEC后加3个疗程多西他赛的方案或用4个疗程AC/EC后加紫杉类方案；TAC方案对<70岁者慎重采用，年龄≥70岁者一般不考虑采用。

另外，辅助化疗方案还要依据肿瘤分子亚型进行选择。对HER-2阳性者，常用A/EC-TH（曲妥珠单抗）或TC（卡铂）H方案。如果患者心功能欠佳，可单药每周紫杉醇12周方案加曲妥珠单抗（依据TBCRC试验）。另外，有用4个疗程TC（环磷酰胺）加曲妥珠单抗的Ⅱ期临床研究，结果显示该方案有很好的心脏安全性。对三阴性乳腺癌，如果淋巴结阴性，可考虑4个疗程AC或TC，或6个疗程CMF。如果淋巴结阳性，更多考虑用AC-T或CEF-T方案。