乳腺癌保乳术后有无全乳照射的临床研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

Uppsala-Orebro Trial

目的　评估I期乳腺癌患者行保乳手术（区段切除）术后放疗的价值。

日期　1981-10～1988-09。

设计方法　靶体积包括乳腺组织加1cm的边界。照射野为两个相对的切线野，两射野交角为185°。射线要求为加速器4～10 MV的X线或者钴-60治疗机的射线。照射剂量为54Gy/27次，没有瘤床加量。

入组情况　入组标准：年龄<80岁，乳腺X线片检测为单灶，肿瘤直径≤2cm；腋窝淋巴结病理检查阴性；不能明确触及的肿块必须术前予以wire-hook定位或者立体定向的染料定位。所有患者必须在围术期X线检查予以证实，以保证手术切除的完整性。所有患者必须接受标准化的区段手术切除，腋窝行第I组和第Ⅱ组淋巴结清扫。所有患者没有辅助全身治疗。在手术过程中，如果肿块不是完整切除，排除入组。共有5个医院参加，共入组381例患者。

研究终点　局部复发、区域复发、DFS、OS。

统计方法　寿命表法、log-rank检验、Cox风险模型等。

结果　放疗组中位随访109个月，非放疗组中位随访103个月。57例患者局部复发，13例患者在放疗组，其中1例因术后感染没有接受放疗，2例患者拒绝放疗。10年局部复发率，放疗组为8.5%（95% CI=3.9%～13.1%），非放疗组为24%（95% CI = 17.6%～30.4%），差异有统计学意义（P = 0.001），两组10年复发率相差15.5%（95% CI = 13.7%～17.3%）。10年DFS，放疗组83.3%（95% CI=77.5%～89.1%），非放疗组80.0%（95% CI= 73.9%～86.1%），差异没有统计学意义（P = 0.29）。10年OS，放疗组77.5%（95% CI = 70.9%～84.1%），非放疗组78.0%（95% CI = 71.7%～84.3%），差异没有统计学意义（P = 0.99）。单因素结果显示，年龄、是否绝经、病理类型、淋巴血管浸润、组织分级以及乳腺X线片上肿块形状是影响局部复发的危险因素。而多因素分析仅仅显示年龄是局部复发的危险因素。亚组分析显示，年龄>55岁且病理类型不是粉刺型癌或者小叶癌的患者无论是否接受术后放疗，均具有较低的局部复发风险。

结论　I期乳腺癌区段手术切除加术后放疗相比单纯手术减少了局部复发的风险，10年减少了绝对风险16%。年龄>55岁且病理类型不是粉刺型癌或者小叶癌的患者，无论是否接受术后放疗，均具有较低的局部复发风险。放疗不能减少远处复发，也不能提高OS。

文献出处　J Natl Cancer Inst, 1990,82（4）: 277-282.

J Natl Cancer Inst, 1994,86（9）: 717-722.

J Clin Oncol, 1999,17（8）:2326-2333.

Ontario

目的　评估乳腺癌保乳术后放疗对降低局部复发的作用，探索发现一组低危复发的乳腺癌患者，试图避免放疗而不明显增加乳腺癌的复发风险。

日期　1984-04～1989-02。

设计方法　乳房肿瘤切除术：完成切除肿瘤组织以及周围0.5～1cm的正常组织。镜下切缘没有原位癌或者浸润性癌。手术切口直接在肿瘤上方以有利于原发灶位置的确定。避免过分的广泛切除。腋窝淋巴结清扫采用独立的腋窝切口，清扫范围为第1组和第2组腋窝淋巴结。乳腺肿瘤局部复发后，如果可行以及美容效果允许的话，建议再次行肿瘤切除术。非放疗组：如果局部复发后再次行肿瘤切除术，建议补充放疗。放疗治疗：放疗设备为钴-60治疗机。全乳放疗采用平行相对的切线野照射，部分加用楔形板。全乳剂量40Gy/16次/3周，瘤床加量12.5Gy/5次。放疗在术后12周内开始。

入组情况　入组标准：接受乳腺肿瘤切除术的患者，乳腺肿瘤直径≤4cm，显微镜下完成切除，组织学证据腋窝淋巴结阴性。所有患者没有接受术后辅助治疗。共入组837例，放疗组416例，非放疗组421例。

研究终点　累积的局部肿瘤复发率（如果远处转移发生在局部复发之前，患者的随访时间在发生远处转移的时候截止）、远处转移率、总死亡率。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox风险模型等。

结果　放疗组123例复发（30%），非放疗组207例复发（49%）。其中，放疗组47例乳房内复发，97例远处转移；非放疗组148例乳房内复发，128例远处转移。作为第一事件，累积的局部肿瘤复发率两组有显著差异（P < 0.），其RR = 4.0（95% CI =2.8～5.7，P < 0.）。年龄、肿瘤大小、组织学分级是复发的独立预后因素。非放疗组具有更高的累积远处转移率（P < 0.02），转移RR = 1.4（95% CI=1.07～1.8，P = 0.01）。肿瘤大小和组织学分级是远处转移的独立预后因素。治疗组和对照组死亡分别87例（21%）和99例（24%），两组没有显著差异（P = 0.33），死亡RR =1.17（95% CI = 0.87～1.57，P = 0.29）。在Cox模型的基础上，没有找到低危乳腺肿瘤复发亚组。放疗是不可避免的。

结论　乳腺癌术后的辅助放疗减少了乳腺内肿瘤的复发，但是没有减少死亡率。亚组分析没有发现能够避免放疗的低危乳腺癌复发组。

文献出处　J Natl Cancer Inst, 1992,84（9）: 683-689.

J Natl Cancer Inst, 1996,88（22）:1659-1664.

Scottish

目的　早期乳腺癌保乳术后根据ER状况接受不同系统治疗的患者是否可以免除放疗。

日期　1985-04～1991-10。

设计方法　手术要求：局部肿瘤切除定义为切除肿瘤以及肿瘤周围1cm的正常组织。如果既往有针刺活检，穿刺点以及穿刺路径应一并切除。如果乳头有佩吉特病且肿块位于乳头中央，乳头一并切除。腋窝淋巴结可以先取样（3～4个淋巴结）或者也可以行第1～3组淋巴结清扫。是否切净切缘没有要求。放疗技术：全乳照射剂量50Gy，分20～25次照射，每天1次照射。瘤床加量可以是铱近距离插植治疗20～30Gy，或者是电子线，深部X线外照射10～15Gy。对于未做腋窝淋巴结清扫的患者，不考虑腋窝淋巴结转移情况，腋窝及锁骨上照射45Gy/20次，当腋窝淋巴结有明确转移时，剂量可以增加。系统治疗要求：ER浓度的检测采用活性炭-葡聚糖分析法。ER含量<5fmol/mg定义为阴性，≥20fmol/mg定义为阳性，位于两者之间定义为弱阳性。ER≥20fmol/mg者给予他莫昔芬口服，反之给予6个疗程3周方案的CMF方案化疗。

入组情况　入组标准：浸润性癌，年龄≤70岁，肿瘤大小≤4cm，乳房内肿瘤活动度良好且没有固定的转移的腋窝淋巴结。排除标准：绝经前患者且具有转移的腋窝淋巴结，在同侧乳房有第二原发癌或者有同时对侧乳腺癌的患者，既往在任何组织有浸润性癌的病史。有医学或者其他方面原因不能依从既定方案的患者。术前至少具有胸部和骨盆X线平片。签署知情同意以及伦理委员会同意通过。共入组589例，有585例接受治疗。

研究终点　局部复发、区域复发、远处转移、无事件存活（EFS）。

统计方法　Kaplan-Mier法、Cox存活模型等。

结果　至末次随访，482例活着的患者中位随访时间为5.7年。放疗组与对照组两组OS相似（HR = 0.98，95% CI = 0.67～1.44）。然而，放疗组远处转移率较低（HR = 0.68，95% CI = 0.45～1.03），但是没有统计学差异。对照组具有很高的复发风险（包括任意原因引起的死亡，HR = 0.54，95% CI = 0.39～0.74）。主要原因是放疗组与对照组局部-区域复发率有显著差异。放疗组仅18例局部-区域复发，而对照组有84例（HR = 0.20，95% CI = 0.12～0.33）。放疗组复发后的控制率为10/18例，对照组为55/84例。两组的乳房保留率分别为93.8%和81.3%。除外放疗因素，腋窝淋巴结转移及较低ER水平均是局部-区域复发的预后因素。在472例实际接受ER水平检测的患者中，有464例接受分配的治疗。其中放疗组228例，对照组236例。针对464例患者进行亚组分析，结果显示无论是否接受放疗，低ER水平均提示较高的局部-区域复发风险。

结论　根据ITT分析，放疗组与对照组的OS没有差异。然而，放疗组的EFS明显高于对照组，这一差别主要来自局部-区域复发率的差异。放疗组同侧乳房的复发率为24.5%，对照组为5.8%。亚组分析同样显示放疗的价值以及低ER水平提示较高的局部-区域复发风险。另外，放疗组患者具有远处转移发生率下降的趋势，但结果没有统计学意义。

文献出处　Lancet, 1996,348（9029）:708-713.

Milan

目的　比较局限期乳腺癌象限切除术加放疗与单纯象限切除术的临床结果。

日期　1987～1989。

设计方法　手术方式：象限切除术包括广泛的乳腺切除，包括部分皮肤、筋膜组织，通常采用放射状切口。腋窝淋巴结清扫包括腋窝3组淋巴结的清扫。放疗技术：放疗设备采用钴-60或者6 MV的加速器。放疗开始时间为术后4～6周。全乳采用平行的切线野照射，总剂量50Gy/25次/5周（2Gy/次）。瘤床采用深部X线机加量10Gy/5次。辅助治疗：淋巴结转移的患者接受辅助治疗。ER阳性患者接受辅助他莫昔芬治疗，而ER阴性患者接受CMF方案化疗。

入组情况　入组标准：乳腺癌肿块≤2.5cm的早期乳腺癌。579例患者随机分为象限切除加术后放疗组（294例）与单纯象限切除组（273例）。12例患者因切缘阳性最终排除入组。

研究终点　局部复发、同侧新的原发癌。

统计方法　寿命表法、log-rank检验。

结果　中位随访39个月。放疗组294例患者有1例复发（0.3%），未放疗组（单纯象限切除组）273例患者有24例局部复发（8.8%），两组比较有显著差异（P = 0.001）放疗组未发现同侧新的原发癌，未放疗组发现4例新的原发癌。在未放疗组中，≥55岁和<55岁局部复发率分别为12%和3.8%，两组有显著统计学差异（P = 0.02）。肿瘤内存在广泛导管原拉癌成分提示局部复发率显著增高（P = 0.04）。而淋巴结转移、肿瘤大小均未发现对局部复发有影响。

结论　早期乳腺癌在象限切除术后放疗可减少局部复发，但是对老年患者放疗可能是不必要的。

文献出处　N Engl J Med, 1993,328（22）:1587-1591.

NSABP B-06

目的　比较适合保乳术乳腺癌患者3种治疗方式的疗效，即乳房切除+腋窝淋巴结清扫术、乳腺癌区段切除+腋窝淋巴结清扫术后加或者不加放疗。评估美法仑和氟尿嘧啶联合化疗方案对淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效及化疗对绝经前乳腺癌患者卵巢功能的影响。在乳房保留后美容效果可接受的情况下，是否影响患者的反应、存活以及并发症。探索显微镜下多中心乳腺肿瘤的临床意义。

日期　1976-08～1984-01。

设计方法　3种治疗方式为乳房切除术+腋窝淋巴结清扫、保乳术+腋窝淋巴结清扫、保乳术+腋窝淋巴结清扫+放疗，淋巴结转移的患者接受化疗，保乳术患者同侧乳房内肿瘤复发者接受乳房切除术。放疗技术：全乳放疗50Gy，腋窝不照射，瘤床不加量。

入组情况　入组标准：女性，年龄≤70岁，具有潜在可治愈的乳腺癌且适合区段切除；肿瘤必须局限于乳房内（可以有腋窝淋巴结转移），肿瘤直径≤4cm；相对于皮肤和胸壁可移动，可触及的腋窝淋巴结相对于胸壁和神经血管束可移动，没有皮肤累及的证据（水肿、溃疡、浸润），除了穿刺或者活检以外没有接受其他治疗，没有任何一种乳腺癌治疗史，患者没有怀孕或者哺乳，除可治愈的非黑素瘤的皮肤癌外没有其他恶性肿瘤的病史。乳房内多个肿块不适合入组（除非证实除恶性肿块外的其他肿块为良性肿块）。共有1 851例患者纳入分析。

研究终点　DFS、无远处转移、OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox风险模型等。

结果　保乳放疗组与未放疗组同侧乳房内累积复发率分别为14.3%与39.2%（P < 0.）。放疗的获益独立于淋巴结转移情况：在淋巴结阴性的患者，放疗组和未放疗组的同侧乳房内累积复发率分别为36.2%和17.0%（P < 0.）；淋巴结阳性的患者，放疗组和未放疗组的同侧乳房内累积复发率分别为44.2%和8.8%（P < 0.）。在未放疗组，73.2%事件发生在5年内，18.2%发生在5～10年，8.6%发生在10年后；而在放疗组，39.7%事件发生在5年内，29.5%发生在5～10年，30.8%发生在10年后。在1 851例患者中，36.8%的患者无瘤生存。最常见的事件是远处转移。在3组中，保乳放疗组具有最低的局部复发率。首次事件（复发、第二原发癌或非乳腺癌死亡）在3组中没有统计学差异：保乳未放疗组对比乳房切除术组的HR = 1.05（95% CI = 0.92～1.21，P = 0.47），保乳手术放疗组对比乳房切除术组的HR = 0.94（95% CI = 0.82～1.09，P = 0.41）。3组间DFS没有统计学差异（P = 0.26），乳房切除组为（36±2）%，保乳未放疗组为（35±2）%，保乳放疗组为（35±2）%。在DFS方面，保乳术后放疗组对比未放疗组的 HR = 0.87（95% CI = 0.75～1.01，P = 0.07）。3组无远处转移存活率没有统计学差异（P = 0.34），乳房切除组为（49 ± 2）%，保乳未放疗组为（45±2）%，保乳放疗组为（46±2）%。保乳放疗组与保乳未放疗组DDFS也没有统计学差异（HR = 0.89，95% CI = 0.75～1.04，P = 0.15）。3组间OS没有统计学差异（P = 0.57）。20年OS分别为乳房切除组（47±2）%，保乳未放疗组（46±2）%，保乳放疗组（46±2）%。保乳放疗组对比未放疗组的 HR = 0.91（95% CI = 0.77～1.06，P = 0.23）。在保乳治疗的两组间累积的各种原因死亡率没有统计学差异。然而，乳腺癌特异性死亡率在两组间有统计学差异，放疗组对比未放疗组的HR = 0.82（95% CI = 0.68～0.99，P = 0.04），这种存活优势部分被其他原因引起的死亡率增加而抵消。其他原因引起的死亡率两组的HR = 1.23（95% CI = 0.89～1.71，P = 0.21）。在1 851例患者中，20年累积的各种原因死亡率为53.5%，40.4%死于复发或者对侧乳腺癌，13.2%死于非乳腺癌原因。在淋巴结阴性的患者中，20年累积的各种原因死亡率为47.7%，32%死于复发或者对侧乳腺癌，15.6%死于非乳腺癌原因。在淋巴结阳性的患者中，20年累积的各种原因死亡率为63.3%，54.2%死于复发或者对侧乳腺癌，9.1%死于非乳腺癌原因。

结论　在术后组织切缘阴性的前提下，保乳术加术后放疗是乳腺癌治疗的合适选择。保乳术后获得可接受的美容效果。

文献出处　N Engl J Med,2002,347（16）:1233-1241.

Cancer, 2001, 91（Suppl 8）:1679-1687.

N Engl J Med, 1995,333（22）:1456-1461.

Semin Surg Oncol, 1992,8（3）:161-166.

J Clin Oncol, 1988,6（7）:1076-1087.

Cancer, 1986, 57（9）:1717-1724.

CALGB

目的　评估≥70岁激素受体阳性的早期乳腺癌患者在保乳术后他莫昔芬内分泌治疗的基础上行放疗是否进一步降低复发风险，是否降低乳房切除手术率。

日期　1994-07～1999-02。

设计方法　≥70岁的T1N0M0乳腺癌，ER阳性或不详者随机分为保乳术后他莫昔芬组与保乳术后他莫昔芬加放疗组。放疗技术：全乳切线野照射45Gy/25次，1.8Gy/次。射线种类采用钴-60的射线或者6 MV的光子线。治疗体积包括低位的腋窝淋巴结（第1组和第2组）。切线野肺最大宽度为3cm。瘤床加量采用电子线加量14Gy/7次，2Gy/次。为取得均匀的剂量可使用楔形补偿器。

入组情况　入组标准：组织学证实的浸润性乳腺癌；年龄≥70岁；临床检查，乳腺X线片或者病理评估原发肿瘤≤2cm；相对于胸壁肿瘤活动；临床腋窝和锁骨上淋巴结阴性；没有皮肤溃疡、橘皮样改变，或者炎性改变；在治疗前的影像学检查中没有远处转移的证据；除了宫颈原位癌或者非黑素瘤的皮肤癌以外，5年内没有其他癌症病史；ER阳性或者不详；切缘阴性（病理切缘上没有癌细胞）。共入组647例患者，可分析的为636例，他莫昔芬加放疗组317例，他莫昔芬不放疗组319例。

研究终点　至局部-区域复发的时间、复发后乳房切除手术的频率、乳腺癌特异性存活、至远处转移的时间、OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、独立样本t检验。

结果　他莫昔芬不放疗组有16例患者局部-区域复发（4%/5年），其中13例为同侧乳房内复发，1例同侧复发伴有远处转移，2例仅腋窝复发。他莫昔芬加放疗组有2例局部-区域复发（1%/5年）。他莫昔芬未放疗组与他莫昔芬加放疗组的5年局部-区域复发概率为96%（95% CI = 98%～100%）和99%（95% CI=93%～98%），加放疗组复发间隔时间显著延长（P < 0.）。两组保乳术后复发接受乳房切除术的时间间隔无显著差异（P = 0.15）。两组的至远处转移时间间隔没有统计学差异（P = 0.97），每组中有7例出现远处转移。他莫昔芬未放疗组与加放疗组5年无远处转移的概率分别为98%和99%。治疗方式对OS没有影响（P = 0.94），5年生存概率分别为87%和86%。

结论　≥70岁早期的ER阳性乳腺癌患者中，放疗联合他莫昔芬没有明显降低挽救性乳房切除手术率，也没有增加OS和DDFS。因此，对这类患者仅给予他莫昔芬是一个可以选择的合适治疗。患者和医师应当权衡轻微增加的局部复发风险与成本、方便程度以及放疗不良反应的关系。对于≥70岁临床I期、ER阳性的患者，两种治疗选择都是合适的。

文献出处　N Engl J Med, 2004,351（10）:971-977.

加拿大研究

目的　比较年龄≥50岁早期乳腺癌患者辅助放疗联合他莫昔芬内分泌治疗与单纯他莫昔芬内分泌治疗的临床结果，试图发现可以避免放疗的低危患者。

日期　1992-12～2000-06。

设计方法　随机分为他莫昔芬加放疗组和他莫昔芬组。放疗技术：全乳照射40Gy/16次/3～4周；瘤床加量12.5Gy/5次；全乳采用平行相对的切线野照射，射线采用4～6 MV的光子线或者钴-60的射线；楔形板技术提高剂量的均匀性；瘤床加量用9～12 MeV电子线或者混合射线照射；瘤床的范围参考手术提示、术前乳腺X线片检查、临床评估及术中标记的夹子；典型的范围包括瘤床周围1～2cm范围。他莫昔芬每天20mg，共用5年。

入组情况　入组标准：年龄≥50岁，T≤5cm，切缘阴性，病理淋巴结阴性或者≥65岁的患者临床淋巴结阴性。排除标准：既往有其他癌症，无病生存<5年，除外非黑素瘤的皮肤癌或者宫颈原位癌；既往有乳腺癌（包括原位癌），无病生存<10年；双侧乳腺癌或者多灶的原发乳腺癌；因技术原因或者其他因素不适合放疗的患者；因其他疾病不能使用他莫昔芬的患者；不签署知情同意书或者不能接受随访的患者；在乳腺癌诊断之前接受化疗或者他莫昔芬治疗的患者。共入组769例，其中他莫昔芬加放疗组386例；他莫昔芬组383例。两组患者基线特征相似，中位年龄为68岁，中位肿瘤大小为1.4cm。ER或PR受体阳性的患者621例（80.8%），两者受体均阴性的患者46例（6%）。受体状态不祥的102例（13.3%）。734例（95.4%）患者自然绝经或者手术绝经。

研究终点　主要研究终点为DFS[定义为从随机时间开始到第一次治疗失败（同侧乳房内复发，腋窝淋巴结复发或者远处转移）或者死亡（没有复发）]；次要研究终点为乳腺和腋窝复发率、OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型。

研究结果　中位随访5.6年。34例患者因其他原因死亡（没有复发）。81例患者因复发死亡，其中43例局部复发。放疗组与未放疗组5年DFS分别为91%和84%（HR = 1.7，95% CI = 1.2～2.5，P = 0.004）。他莫昔芬加放疗组具有优越的5年DFS。放疗组和未放疗组5年OS分别为92.8%和93.2%（P = 0.83）。未放疗组和放疗组的复发例数分别为54例和27例，5年同侧乳房内的复发率分别为7.7%和0.6%（HR = 8.3，95% CI = 3.3～21.2，P < 0.）；同侧腋窝的复发率分别为2.5%和0.5（P = 0.049）。在476例年龄≥65岁的患者中，当未行腋窝淋巴结清扫时，腋窝复发有增加的趋势（未放疗组和放疗组的复发率分别为3.3%和0.6%，P = 0.07）。两组远处转移率和总死亡率没有统计学差异。单因素分析显示，局部复发和远处转移的不良预后因素是肿瘤大小（T2）、激素受体情况（阴性）、未行放疗和更高的病理分级。总体来说，年龄没有意义，但是与≥60岁的患者相比，50～59岁的患者具有更高的局部复发风险（6%对比3.3%，P = 0.02）。多因素分析显示，治疗方式、激素受体状态及肿块大小是局部复发的预后因素。亚组分析611例T1且激素受体阳性的患者，总体局部复发率为3.2%，而T2或者激素受体阴性患者的局部复发率为7.8%（P = 0.002）。然而，在这组预后良好的亚组中，不放疗组和放疗组的复发率分别为0.4%和5.9%（P < 0.）。对于肿块≤1cm且激素受体阳性的患者，未放疗组（139例）和放疗组（124例）的5年局部复发率分别为2.6%和0%（P = 0.02）。

结论　对于年龄≥50岁的小肿块、淋巴结阴性且激素受体阳性的乳腺癌患者，保乳术后放疗联合他莫昔芬治疗较单用他莫昔芬治疗可减少局部复发率。

文献出处　N Engl J Med, 2004,351（10）:963-970.