循证医学与乳腺癌靶向治疗(乳腺肿瘤学 循证医学与乳腺癌的治疗)

乳腺癌是一个复杂的异质性疾病，按照特殊基因表达的不同可以归类为不同亚型，乳腺癌治疗也据此进入分类治疗时代。近年来，对肿瘤发生、侵袭的机制从分子水平的认识越来越深入，开始了多种针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，即靶向治疗。事实上，内分泌治疗中针对激素受体阳性乳腺癌患者给予的他莫昔芬以及之后芳香化酶抑制剂和氟维司群的治疗，就是针对ER的靶向治疗。而这些靶向药物的应用都是在大量循证医学证据的支持下开始的。

从晚期应用到辅助治疗，曲妥珠单抗的临床疗效体现了循证医学的思路。1997年美国FDA批准抗HER-2的分子靶向治疗药物曲妥珠单抗用于治疗晚期乳腺癌，开始了分子靶向治疗的新时代。作为一个生物靶向治疗药物，曲妥珠单抗具有特有的攻击靶点，有20%～30%的浸润性乳腺癌过度表达HER-2蛋白。

对于晚期乳腺癌，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的III期临床研究证实，联合化疗不但使有效率明显提高，而且患者的生存期延长。至此，曲妥珠单抗确立了其在晚期乳腺癌的标准治疗地位，即曲妥珠单抗联合化疗是晚期HER-2阳性乳腺癌一线治疗的首选方案。

随后曲妥珠单抗在辅助治疗领域取得了“革命性”成果，已经有5项评估曲妥珠单抗作为辅助治疗效果的随机试验。相继公布的随访结果证实了曲妥珠单抗治疗能使HER-2阳性乳腺癌患者获益，这些结果具有里程碑的意义。

在NSABP B-31试验中，HER-2阳性和淋巴结阳性的乳腺癌患者随机分为接受3周1次的AC方案共4个周期后序贯每3周1次的紫杉醇，共4个周期；或在同样的治疗基础上，紫杉醇使用的同时加用52周的曲妥珠单抗治疗。

在NCCTG N9831试验中，入组患者标准为HER-2阳性和淋巴结阳性的乳腺癌患者；如果淋巴结阴性，则原发肿瘤需>1cm（ER和PR阴性）或>2cm（ER和PR阳性）。患者随机接受与B-31试验相同的治疗，差别是使用了紫杉醇12周的方案。在新设的第3组中将曲妥珠单抗的给药时间推迟到紫杉醇治疗结束后。在两项试验的联合分析中，将对照组和同步使用曲妥珠单抗和紫杉醇的治疗组合并一起进行比较。中位随访4年，曲妥珠单抗治疗组的复发风险降低52%，死亡风险下降35%。

HERA研究入组5 081例患者。在肿瘤≥1cm的淋巴结阳性或阴性患者中比较了在所有局部治疗和各种标准化疗后使用曲妥珠单抗治疗1年或2年相对于不用的差异。

BCIRG 006研究纳入3 222例HER-2阳性的高危乳腺癌患者，与对照组相比，含曲妥珠单抗的两组均具有OS获益。与AC-TH组的心脏毒性相比，TCH组的心脏毒性明显降低，与AC-T组无明显差别。

FinHer试验随访3年时加用曲妥珠单抗可降低复发风险，但OS没有差异。但随访5年时的分析结果显示，无远处转移生存期和OS的HR均高于随访3年的结果，加用曲妥珠单抗并不降低死亡风险。所以专家组不建议采用9周曲妥珠单抗治疗。

正是基于有关曲妥珠单抗的试验，NCCN指南将含有该药的化疗列为HER-2阳性、肿瘤>1cm患者的I类推荐。鉴于BCIRG 006研究的TCH方案也被推荐，特别是对于有心脏毒性风险因素的患者，NCCN指南专家组建议肿瘤大小为0.6～1.0cm、 淋巴结阴性的患者也可考虑曲妥珠单抗治疗。这进一步体现了制订指南时也应严格遵循循证医学证据。