转移性乳腺癌的维持治疗(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌综合治疗的评述)

近年来关于晚期转移性乳腺癌的维持治疗引起了业界广泛关注，不少业界专家撰文对此进行评述。有些专家认为“静脉化疗药物不适合做维持治疗，口服药物适合做维持治疗”、“内分泌治疗药物、分子靶向治疗药物适合做维持治疗”，初听起来似乎有一定的道理。但笔者认为关于转移性乳腺癌的维持治疗，目前存在很大的认知误区和概念混乱问题，很有必要明确概念、理清思路。具体对以下问题进行明确：①何谓转移性乳腺癌的维持治疗？②转移性乳腺癌维持治疗的具体手段？③如何实施转移性乳腺癌的维持治疗？

何谓转移性乳腺癌的维持治疗

其具体定义可表述为“转移性乳腺癌患者接受某种抗肿瘤治疗后，获得了肿瘤的临床控制（获得CR、PR或SD），此后选择某种有效的治疗手段，继续维持前面获得的临床疗效，从而达到延长患者生存期、维持患者较好生活质量的目的”。要达到维持已获得的临床疗效，同时维持较好的生活质量的目的，笔者认为维持治疗必须同时满足两个条件：①必须是对转移性肿瘤有效的治疗手段；②同时患者可耐受该治疗手段，便于较长时间应用，维持前期获得的疗效。目前临床实践中有两种所谓的维持治疗选择，其一是原来治疗方案继续应用；其二是用一种新治疗方案替代原来有效的方案，如用卡培他滨替代原来的化疗方案、用内分泌治疗替代化疗等。笔者认为第一种维持治疗策略应该首先推荐，而第二种维持治疗策略值得商榷。原因是：第一种维持治疗方案是一个经过临床实践证明有效的治疗方案，继续应用患者治疗失败的风险较低；而第二个全新的治疗方案，化疗单药、内分泌治疗、分子靶向治疗等手段，其最高临床获益率很难超过50%。放弃一个几乎100%获益的方案，而去选择一个疗效不确切的方案，显然是不明智的选择。如果一个联合化疗方案获得了肯定的临床肿瘤控制，原则上不会更改治疗方案，而是“效不更方”继续应用；如果患者出现了无法耐受的毒性，可以考虑变联合为单药进行维持治疗，同时严密检测评价疗效。

如果其中一个药物无效，则切换到原来联合方案的另一个单药，以达到最长的PFS。如果患者真正无法耐受原来有效的治疗方案，需要更改治疗方案，那么对于新的治疗方案，应视为新解救治疗的开始，而不是维持治疗，需要重新进行新治疗方案的疗效评价。根据以上分析，那种应用某种化疗方案获得临床肿瘤控制，然后停用原来的有效方案，应用单药卡培他滨、内分泌药物、分子靶向药物来进行所谓维持治疗，显然是概念不清。试想一想，如果单药卡培他滨、内分泌药物、分子靶向药物根本就没有临床疗效，那还何谓维持治疗？何况这些治疗手段无效的可能性高达50%以上。新近一项meta分析结果支持了笔者的临床观点。该研究共分析了11项既往进行的针对转移性乳腺癌的随机试验，主要目的是观察转移性乳腺癌患者化疗周期长短对生存期的影响。该试验设计分为3组：对照组（任何化疗方案）；试验组1，与对照组相同种类的化疗方案，但治疗持续时间延长（连续性维持）；试验组2，与对照组相同种类和时程的化疗方案，而后序贯不同类型的化疗药物（转换性维持）。结果显示，延长化疗时间可以改善患者OS及PFS（OS: HR = 0.92, P = 0.046; PFS: HR = 0.66, P < 0.001）。

转移性乳腺癌维持治疗的具体手段

转移性乳腺癌维持治疗的具体手段应该包括可以获得全身肿瘤控制的有效药物治疗。目前治疗乳腺癌的常用药物化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等均可作为维持治疗的选择。

化疗常用作复发转移性乳腺癌的一线解救治疗，并可获得50%～80%的临床肿瘤控制，因此作为维持治疗应常常被首先谈论。只要满足前面述及的维持治疗的标准“治疗有效且可继续耐受应用”，就应推荐该化疗方案用作维持治疗。在临床实践中践行的“效不更方”的原则，其实就是维持治疗的另一种表述。新近来自Gennari等meta分析结果与笔者的观点不谋而合，该研究认为延长有效化疗的周期数，可显著延长患者的DFS、OS。多年来笔者积累了一些联合化疗多西他赛+卡培他滨、长春瑞滨+卡培他滨、长春瑞滨+顺铂等用作维持治疗的例子，更多地积累了单一化疗药物卡培他滨、多西他赛、长春瑞滨、吉西他滨、依托泊苷等维持治疗半年以上、1年以上、长达多年的临床病例。只要牢记“治疗有效且可继续耐受应用”的原则，而不是刻板机械地认为只有口服药才可做维持治疗，就可为患者选择好的维持治疗方案，使更多患者受益。在化疗维持治疗方面，目前有一种非常值得注意的不良习惯。一些临床医师在患者接受6个周期解救化疗已经获得显著的临床肿瘤控制的时候，断然停止目前有效的治疗，选择其他治疗手段维持治疗，还自圆其说认为“解救化疗6个周期就足够了，不能再继续应用”。这种错误的治疗理念导致患者放弃了有效治疗方案，转而接受疗效不清的治疗，从而损害患者利益。

内分泌治疗由于患者耐受性好，也是目前激素受体阳性转移性乳腺癌主要的维持治疗选择，该类药物可以是原来解救内分泌治疗有效方案的延续，也可以在解救化疗方案无法耐受时切换应用。需要注意的是，对于后者也可谓内分泌解救治疗的开始，在应用内分泌治疗的开始阶段一定要密切进行疗效评估，因为从一个疗效肯定的治疗切换到一个临床缓解率只有20%～30%的治疗，无效的可能远大于原来治疗方案。可是常常有临床医师更换为内分泌治疗方案后，如同“马放南山”，长达几个月、半年也不进行新方案的疗效评估，从而贻误患者病情。在内分泌治疗药物维持治疗过程中要注意一些细节：①芳香化酶抑制剂的绝经问题、骨密度检测问题；②孕激素类药物的体重增加、心脏负荷增加、血栓、高钙血症、视力异常等问题；③不要忽视托瑞米芬的临床疗效，笔者已有一些托瑞米芬长期获益的经验积累。

当然，针对HER-2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗、拉帕替尼也可用作转移性乳腺癌的维持治疗。由于这两种药物联合化疗均可获得显著高于化疗的临床有效率，并延长患者的DFS和OS，一般多与化疗联合应用。在曲妥珠单抗长期应用过程中，一定要注意心脏毒性的检测；而长期应用拉帕替尼时，也要注意皮肤黏膜、肝脏毒性的检测。

综上所述，所谓的维持治疗就是“追求临床最长PFS”的另一种表述方式。循此思路，只要能够达到延长患者肿瘤控制，同时又兼顾到患者的生活质量，就是最好的维持治疗选择，而不管它是何种治疗药物。