复发转移性乳腺癌分子靶向治疗的科学评价(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌综合治疗的评述)

针对HER-2基因的分子靶向治疗

针对HER-2基因的分子靶向治疗单克隆抗体曲妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼是目前常用的分子靶向药物治疗。近10年来学术界对上述药物进行了较为全面、详尽的科学评价。

早期的研究结果显示，曲妥珠单抗单药解救治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床缓解率在20%左右。随后的化疗联合曲妥珠单抗的随机研究显示，曲妥珠单抗的加入，可将单药紫杉醇的临床缓解率从16%提高到38%，中位肿瘤进展时间从3个月延长到6.9个月，总生存时间从18.4个月延长到22.1个月。随后拉帕替尼解救治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性乳腺癌的临床研究显示，拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长患者的肿瘤进展时间。以上研究初步奠定了曲妥珠单抗、拉帕替尼在HER-2阳性转移性乳腺癌治疗中的地位。

新近Harris等meta分析了针对HER-2基因分子靶向治疗的全球研究资料，结果显示抗HER-2治疗可提高患者总生存率22%，提高PFS和TTP分别为37%和44%，临床缓解率提高67%。上述研究结果显示乳腺癌的治疗已经进入分子指标指导下的分类治疗时代，针对HER-2基因的分子靶向治疗已经成为该乳腺癌亚群患者的标准治疗。

抗血管生成分子靶向治疗

血管生成是肿瘤细胞存活、生长、转移的物质基础，因此针对肿瘤血管生成的抗肿瘤药物研发自然成为重要方向。

贝伐单抗是第一个针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗肿瘤药物。该药是一种人免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，通过抑制VEGF-A达到抑制血管的正常分化和新血管生长。早期开展的E2100临床试验评价了贝伐单抗联合紫杉醇的疗效，结果显示贝伐单抗联合紫杉醇和单用紫杉醇两组临床有效率分别为36.9%和21.2%（P < 0.），PFS分别为11.8个月和5.9个月（P < 0.），联合组均显著优于单药组。但OS两组分别为26.7个月和25.2个月，未显示出统计学差异（P = 0.16）。同时研究还发现，联合组中3～4度不良反应较多，主要以高血压、蛋白尿、头痛、脑缺血为主。基于该研究的良好疗效，2008年2月23日美国FDA批准贝伐单抗上市用于乳腺癌的治疗。但随后开展的多项贝伐单抗联合化疗作为一线（RIBBON-1）或二线（RIBBON-2）治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验，尽管均显示贝伐单抗联合任何化疗作为一线治疗都可显著改善PFS，且不良反应尚可耐受，但并没有显著延长患者的OS。因此，美国FDA于2011年取消了贝伐单抗对晚期转移性乳腺癌的适应证注册。

贝伐单抗从注册成功到注册注销的过程，引发出学术界备受关注的抗肿瘤药物新药研发的研究终点问题，到底第一研究终点是PFS还是OS，值得探讨。笔者近期连续近10例晚期转移性乳腺癌患者，在几乎所有治疗药物无效的情况下，经充分知情同意接受了贝伐单抗联合化疗的解救治疗，均获得了理想的肿瘤控制和PFS，但贝伐单抗高昂的价格的确明显影响患者的继续应用。

此外，有报道酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼对晚期转移性乳腺癌也具有一定的临床疗效，但研究病例较少，还需要深入评价。