老年乳腺癌的术后辅助治疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗指南)

有近1/3的乳腺癌发生于年龄>65岁的老年女性，在多数发达国家可以超过40%。多数老年乳腺癌恶性程度较低，表现为肿瘤细胞增殖率低、组织学分级低、HER-2表达低、ER和（或）PR多为阳性和预后较好等特征。但老年乳腺癌中也有20%～30%的患者恶性程度较高。对于老年乳癌患者，应采用与年轻患者相同的预后因子，包括肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、激素受体和HER-2表达状态等来评价患者复发风险，采取合适的治疗方法。

现代医学研究进入循证医学时代，临床实践多由来自于大型临床研究中获得的数据结论指导。但是，多数乳腺癌临床研究很少将>65岁的老年女性纳入其中，>70岁的几乎没有。因此，目前的指南可能并不能完全适用于老年乳腺癌患者的诊治。2007年国际老年肿瘤学会（International Society of Geriatric Oncology）根据已经发表的临床研究文献，发布了老年乳腺癌诊治的建议，明确指出现有的有关老年乳腺癌诊治的依据较少。结合该建议，笔者对老年性乳腺癌术后辅助治疗提出以下建议。

老年患者如果没有重要的合并疾病，是能够耐受保乳手术或乳腺根治术的。随着麻醉技术的进步，目前对于健康状况较好的老年女性，乳腺癌手术的死亡率几乎为0。因此，年龄不是进行乳腺癌手术的障碍，主要影响手术的是患者存在的其他合并疾病。

老年乳腺癌的放疗

Whyckoff等比较了65～78岁年龄组与年轻患者对放疗的耐受性，发现年龄>65岁者放疗不良反应并未明显增加。因此，老年患者是能够耐受放疗的。EBCTCG的研究回顾性分析了42 000例乳腺癌治疗，70岁患者（33%对比13%），保乳放疗后70岁的低危患者，放疗所带来的局部复发风险的下降非常轻微。因此，低危患者是否接受放疗应进行综合考量，即综合评价放疗的绝对获益、合并症、预期寿命和患者的选择。一项回顾性研究分析了11 594例70岁以上患者的疗效，结果显示高危患者接受根治术后放疗，生存获得明显改善（P=0.02），但是中、低危患者未显示有改善。因此，原则上如果有>4个腋窝淋巴结转移或肿块>5cm者，应进行胸壁放疗。总之，接受保乳手术的老年患者，接受放疗能够降低局部复发率。但是，低危的年龄>70岁的患者是否放疗应综合考虑。根治术后的高危患者，应接受放疗。

老年乳腺癌的术后内分泌治疗

在西方白种人妇女中，至少有70%～80%的老年乳腺癌是激素反应型的，内分泌治疗是最合适的治疗。包括37 000例患者的55项临床试验的meta分析得出的明确结论是：激素反应型乳腺癌患者，术后5年他莫昔芬治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。近年来，第三代芳香化酶抑制剂（AI）如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦相继问世。多项大型临床研究如ATAC、BIG1-98、IES-31、MA17等证实，对于绝经后早期乳腺癌，术后5年AI（阿那曲唑或来曲唑或依西美坦）疗效优于5年他莫昔芬；已经用他莫昔芬2～3年的患者，换用依西美坦或阿那曲唑满5年疗效优于单纯他莫昔芬5年；已经用他莫昔芬5年的患者，后续强化使用来曲唑5年疗效优于不用者。

对于老年患者，选择他莫昔芬还是AI，既要考虑疗效，也要考虑安全性。他莫昔芬与AI长期应用后的不良反应不同。他莫昔芬长期应用可增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病风险。AI的耐受性较好，主要的不良反应是骨骼肌肉异常，特别需要重视的是骨质疏松问题。老年妇女由于卵巢功能丧失，应用AI后会增加骨质疏松风险。对于接受AI辅助治疗的乳腺癌患者，应常规进行骨密度监测。AI长期应用对脂类代谢及心血管系统的影响目前还不甚明确，值得进一步深入研究。

老年乳腺癌的术后化疗

总体而言，随着年龄的增加，术后辅助化疗获益逐渐下降。由于有关化疗的研究基本不涵盖>70岁的患者，所以循证医学证据很少。两项使用SEER数据库的独立研究显示，对于激素受体阴性的乳腺癌患者，辅助化疗能够改善>70岁患者OS，绝对获益程度依赖于患者的健康状况以及肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、HER-2表达等肿瘤特征。准确地讲，应该是其中的一些亚组患者能够获益。对于激素受体阳性的老年患者，辅助化疗受益明显降低。

如果给予激素受体阴性老年患者辅助化疗，采用何种化疗方案和剂量，目前也不明确。已经证实含有蒽环类的化疗疗效优于CMF。但是，蒽环类药物的心脏毒性成为其用于老年患者的最大限制。在2006年ASCO会议上报道，66～70岁无心脏疾病乳腺癌患者接受含有蒽环类药物治疗后，充血性心力衰竭发生率与未接受蒽环类药物治疗者相比仍明显增加。因此，对于老年有心脏风险的低危患者，多西他赛联合环磷酰胺的方案（TC方案）可能是个更好的选择。对于腋窝淋巴结阳性的高危患者，可能要考虑其他化疗，包括蒽环类和紫杉类药物的序贯应用。

对HER-2阳性的乳腺癌，已经证明曲妥珠单抗治疗1年能够明显改善DFS。但是这些研究中纳入的老年患者很少，且心脏功能不好的全部排除在研究之外。因此，对于老年患者接受曲妥珠单抗治疗应谨慎，治疗过程中应更加密切监测心脏功能。

国际老年肿瘤学会发布的老年乳腺癌诊治建议指出，老年患者是否接受术后辅助化疗，不是由年龄决定的，而是应综合考虑患者病情、身体状况、预期寿命、治疗的可能受益，即个体化的治疗。腋窝淋巴结阳性、激素受体阴性者是最可能的受益人群；无心脏疾病者首选蒽环类药物治疗方案；高危患者应在蒽环类药物基础上加用紫杉类药物；对于有心脏基础疾病者，可以考虑TC或CMF方案替代蒽环类方案；无心脏禁忌证的HER-2阳性患者，应考虑加用曲妥珠单抗治疗，同时密切监测心脏功能。

目前我国也没有针对老年乳腺癌患者的治疗指南，在临床实践中应结合中国老年患者的实际情况综合考虑，结合指南、推荐，给予患者合适的治疗。

（王　涛　江泽飞）