乳腺癌术后辅助化疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗指南)

Bonadonna教授随访30年的临床研究结果显示，乳腺癌术后CMF化疗可以改善DFS和OS，确立了乳腺癌术后辅助化疗的地位。随着抗肿瘤药物的发展，蒽环类药物问世，临床研究证实含蒽环类的化疗方案优于经典的CMF方案。紫杉类药物问世后，一系列的临床研究显示在蒽环类基础上，序贯或同时加用紫杉类药物疗效更好。

术后辅助化疗适应证：2011年版中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范》中提出乳腺癌患者术后辅助化疗的适应证：①肿瘤>2cm；②淋巴结阳性；③激素受体阴性；④HER-2阳性；⑤组织学分级为Ⅲ级。

术后辅助化疗方案的有关研究

在乳腺癌辅助化疗研究进程中，CMF化疗与不化疗的对照研究显示，接受CMF化疗的患者具有DFS和OS的优势。而含蒽环类方案与CMF方案的比较结果显示，蒽环类方案使年复发风险比CMF方案进一步下降。多项随机研究显示，4个周期多柔比星联合环磷酰胺方案的RFS和OS与CMF方案相比较，增加多柔比星或环磷酰胺剂量不提高疗效。在绝经前腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者被随机分组，接受标准剂量CMF方案与采用大剂量表柔比星CEF方案比较的研究中，10年RFS（45%对比52%，P=0.007）和OS（58%对比62%，P=0.085）都显示CEF方案有优势。另外一项比较表柔比星剂量的研究也得到了结果，每3周1次CEF方案的2种表柔比星剂量水平（50mg/m2对比100mg/m2），5年DFS（55%对比66%，P=0.03）和OS（65%对比76%，P=0.007）均支持表柔比星100mg/m2方案更有优势。

CALGB 9344研究、BCIRG 001研究、PACS 01研究等均证实，对于腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性但高危的早期乳腺癌，在蒽环类药物的基础上联合紫杉类药物，可以进一步改善RFS和OS。

美国东部肿瘤协作组E1199研究，纳入4 950例早期乳腺癌患者，随机分别接受AC序贯紫杉醇或多西他赛治疗，并分别采用每3周方案或每周方案。中位随访63.8个月的结果显示，两种紫杉类药物和两种给药方案的DFS和OS差异无统计学意义。随后的分析显示，每周紫杉醇方案在DFS（HR= 1.27，95% CI=1.03～1.57，P=0.006）与OS（HR= 1.32，95% CI=1.02～1.72，P=0.01）方面均优于每3周方案；而同为每3周给药方案，多西他赛在DFS方面（HR=1.23，95% CI=1.00～1.52，P=0.02）优于紫杉醇，但两个方案在OS方面无差异。CALGB 9741研究显示，剂量密集AC序贯紫杉醇2周方案的生存获益优于AC序贯紫杉醇3周方案。因此，NCCN指南中已经将紫杉醇每3周方案去除。辅助治疗中推荐紫杉醇的使用方案是每周方案。

术后辅助化疗选择化疗方案的原则

早期乳腺癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，所以选择治疗方案时更要强调遵循指南，规范治疗行为。

（1）标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。

（2）蒽环类治疗后序贯应用紫杉醇和多西他赛的治疗效果差异并不大。但亚组分析显示多西他赛3周方案（D3）与紫杉醇每周方案（T1）比较，紫杉醇每周方案疗效更好。所以蒽环类治疗后序贯应用紫杉醇3周方案已不再是标准推荐方案，紫杉醇在辅助治疗中使用应采用每周方案治疗。

（3）辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好（A-T>AT），所以AT同时使用的联合方案并不是辅助治疗的推荐方案。

（4）USON 9735研究7年随访结果显示，TC组（紫杉醇+环磷酰胺）在DFS和OS均明显优于AC组（多柔比星+环磷酰胺），并且在年龄>65岁组患者也显示了优势。对于年龄偏大、有心脏基础疾病的患者，可以考虑选择TC方案的术后辅助化疗。

（5）为HER-2阳性乳腺癌确定一个优选方案，大多数专家还是倾向于包含蒽环类和紫杉类药物。对于三阴性乳腺癌（导管型），目前的共识是支持化疗方案应包含蒽环类、紫杉类与烷化剂（典型的是环磷酰胺），但不支持常规使用顺铂或卡铂。也有一些专家同意这类患者应该考虑使用剂量密集化疗。目前没有证据支持在辅助治疗中使用抗血管生成药物。

（6）对于淋巴结阴性、激素受体阳性、肿瘤较小的这部分患者，如何选择术后辅助化疗，NCCN英文版指南中推荐应用Oncotype DX技术在低危患者中选择需要进行化疗的患者。Oncotype DX技术是对ER、肿瘤增殖基因、侵袭基因等21个基因分为7组，根据表达水平分别评分（RS）。将RS30分者为高危。对NSABP B-14和B-20研究回顾性分析显示，采用RS评分系统预测DFS的相关性很好，即低危患者其DFS明显长于高危患者，且高危患者能够从化疗中获益。因此，NCCN英文版指南中指出，对于激素受体阳性、HER-2阴性、腋窝淋巴结阴性、肿瘤在0.6～1.0cm的中低分化，或有不良预后因素患者，或肿瘤>1cm的患者，考虑应用Oncotype DX对患者进一步分析，对于RS评分为高危的患者应予以术后辅助化疗。应用这项技术可以在一定程度上对某些低危患者避免过度治疗。

但是，NCCN中文版指南暂未将这一技术在中国作为推荐。原因在于：①有关Oncotype DX复发风险评分结果全部来自回顾性研究，非前瞻性研究。②在RS评分与化疗受益关系的研究中，化疗方案是环磷酰胺（C）、甲氨蝶呤（M）联合氟尿嘧啶（F）和MF方案，不是今天常用的化疗方案。专家认为这样的结果是否适用于中国，对这些常用化疗方案预测值应进一步研究。③该检测所针对的激素受体阳性、淋巴结阴性和HER-2低表达患者，只占全部乳腺癌患者的不足10%。因此Oncotype DX技术的应用可能还需要更多前瞻性研究结果予以支持。

术后辅助化疗的注意事项

（1）化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图和（或）左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）测定；其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。

（2）进行术后辅助化疗，若无特殊情况，一般不建议减少化疗的剂量。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以一次下调20%～25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。

（3）辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。

（4）化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。

（5）蒽环类药物有心脏毒性，使用时须定期评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性，或无症状但LVEF<45%或较基线下降幅度超过15%，应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。