乳腺癌的辅助内分泌治疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗指南)

内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗手段。ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，无论其年龄、淋巴结状态或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

对于内分泌治疗与其他辅助治疗的顺序问题，有研究证实辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。因此一般在辅助化疗之后使用，但可以与放疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。

绝经后乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗

经典内分泌药物——他莫昔芬（TAM）适用于绝经前和绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗。20世纪90年代，国际知名的制药企业相继开发上市了第三代芳香化酶抑制剂（AI），如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦的问世，向他莫昔芬在内分泌治疗的地位提出了挑战，它们在绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用和地位也已明确。相关研究设计主要有4种策略，见表37-4。

表37-4　第三代芳香化酶抑制剂相关研究策略

这些研究的初衷是使患者能够在辅助治疗开始即接受更为有效的治疗，从而最大限度降低早期复发风险。ATAC研究入选病例9 366例，随访100个月的结果显示，对于激素受体阳性乳癌患者，5年阿那曲唑与5年他莫昔芬相比，能够明显改善无进展生存率，复发风险下降24%；至复发时间绝对值差别随访5年时是2.8%，而至随访9年时差别继续扩大至4.8%，显示了阿那曲唑疗效的持续效应。研究至今仍未显示阿那曲唑在改善总生存率上的优势。亚组分析显示，阿那曲唑对子宫内膜组织的影响比他莫昔芬小，阿那曲唑导致的骨密度降低更明显。

BIG 1-98研究是一项大型双盲、双模拟的研究，入组患者随机分入4个治疗组，即来曲唑5年、他莫昔芬5年、来曲唑2年后序贯3年他莫昔芬和他莫昔芬2年后序贯3年来曲唑。总计8 000余例患者入选。来曲唑和他莫昔芬直接比较结果显示，来曲唑较他莫昔芬能明显改善无病生存。一项分析比较他莫昔芬与来曲唑的心血管不良反应方面的情况显示，两组的心脏不良事件发生率相似，来曲唑组的3～5度心脏不良事件明显增高，而他莫昔芬组的总体不良事件发生率和3～5度血栓栓塞性事件发生率更高。此外，来曲唑组患者的骨折发生率高于他莫昔芬组。

转换策略研究与序贯策略研究设计有所不同。转换策略研究中将2～3年他莫昔芬使用中出现复发转移的患者作为了截尾数据，转换至芳香化酶抑制剂治疗的患者实际上是内分泌治疗疗效相对较好的患者，选择了对内分泌治疗相对敏感的亚组。而序贯策略，研究开始时对患者未进行筛选，即随机分入序贯组。IES 031研究是一项他莫昔芬治疗2～3年后转换依西美坦治疗，或继续他莫昔芬至5年治疗的随机、双盲对照研究。ITA随机研究比较2～3年他莫昔芬治疗后，随机分为阿那曲唑和他莫昔芬继续治疗的两组，观察治疗5年的疗效。ABCSG 8研究（入选病例2 176例）和ARNO 95研究（入选病例947例）的设计与ITA一样，病例数更多。几项研究得到相似的结果，即在完成2～3年他莫昔芬治疗后，换为芳香化酶抑制剂治疗至5年与继续他莫昔芬治疗至5年相比，无复发生存率都有改善。MA17研究和ABCSG 6a研究也证实在5年他莫昔芬治疗后继续来曲唑或阿那曲唑治疗的积极作用。

由于不同的芳香化酶抑制剂临床试验在设计和入组人群方面存在差异，故不能对这些研究结果进行直接比较。因此，芳香化酶抑制剂最佳应用策略应该是初始辅助治疗、序贯治疗还是后续强化治疗，目前还不能确定。此外，这类药物的远期（5年以上）安全性和疗效也还在研究中。但是上述研究已经证实，对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，应用第三代芳香化酶抑制剂，无论作为初始治疗、序贯治疗或是后续强化治疗，与单独应用他莫昔芬相比，能进一步降低复发风险，包括同侧复发、对侧乳腺癌和远处转移的风险。因此，绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：从一开始就应用5年来曲唑、阿那曲唑或依西美坦，或者在他莫昔芬治疗2～3年后再转用2～3年依西美坦或阿那曲唑，抑或在他莫昔芬用满5年之后的高危患者再继续应用5年来曲唑。一旦使用1种第三代芳香化酶抑制剂，如果无特殊原因，不推荐换用其他第三代芳香化酶抑制剂。目前还没有确切证据证实阿那曲唑、来曲唑和依西美坦在疗效和毒性方面有统计学意义的差异。

各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年。

还应强调的是，芳香化酶抑制剂不能充分抑制卵巢仍有功能患者的卵巢雌激素合成。因此，在临床试验以外的情况下，不应对绝经前患者单独应用芳香化酶抑制剂。诊断时处于绝经前的患者以及化疗后停经的患者，即使没有月经，卵巢仍可以继续产生雌激素。如果这些患者考虑应用芳香化酶抑制剂，必须多次检测血液中黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）和雌二醇的水平，以确保处于绝经状态。

目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异。绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成的雌激素持续性减少。关于绝经有几条明确的定义：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60岁；③年龄<60岁，停经≥12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内；④年龄<60岁，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平应在绝经后的水平；⑤正在接受促性腺激素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经；⑥正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据；⑦尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复的可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和（或）雌二醇水平，以确保患者处于绝经后状态。

绝经前乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗

1998年，Lancet的一篇meta分析了包括37 000例患者的55项临床试验结果，得出的明确结论是：激素反应型乳腺癌患者，术后5年他莫昔芬治疗可以减少47%的复发率和26%的死亡率，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。同时，他莫昔芬作为ER的部分激动剂，能防止骨质丢失。当然，子宫内膜癌、血栓栓塞疾病的风险增加。对于他莫昔芬的使用时间，目前还未有超过5年治疗疗效更好的证据。2011年，Lancet再次发表了有关他莫昔芬治疗疗效的更新结果，再次证实5年他莫昔芬的疗效，并且其疗效具有延续效应，直到15年仍能显示获益。

根据上述研究结果，目前的共识是：①他莫昔芬仍是绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗的首选药物；②他莫昔芬最佳治疗时间是5年，延长用药需要结合患者病情；③他莫昔芬的疗效与患者年龄关系不大，绝经前后都可以使用；④服用他莫昔芬能显著降低对侧乳腺癌的发生，但只能预防ER阳性的乳腺癌发生；⑤长期服用他莫昔芬会增加子宫内膜癌发生的风险。

我国妇女乳腺癌发病年龄比西方妇女年轻，因此绝经前乳腺癌患者比例较高，这部分患者的辅助内分泌治疗如何选择非常重要。当然，他莫昔芬5年治疗是标准治疗。1996年，Lancet发表EBCTCG关于卵巢功能抑制及辅助内分泌治疗的研究结果。该研究总结12项试验3 456例患者随访15年的结果。结果显示：①绝经前妇女卵巢功能抑制可明显提高DFS和OS。②无论是否有淋巴结转移，临床都有获益。2000年发表在Lancet上的研究结果显示，化疗后闭经对于ER阳性、年龄≥35岁患者有增加疗效趋势，但统计学无显著差异；而对于ER阳性、年龄<35岁患者可显著降低复发风险。提示对于这些年轻患者，术后辅助内分泌治疗可以考虑卵巢功能抑制+他莫昔芬治疗。

对于绝经前乳腺癌患者，卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂是否更好，目前没有明确结论。已有的ABCSG 12研究随访62个月的结果显示，卵巢功能抑制联合他莫昔芬组与卵巢功能抑制联合阿那曲唑组相比，无复发生存两组无差异。卵巢功能抑制联合他莫昔芬与卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何，可能要等待正在进行的大型临床研究SOFT研究（入组3 000例，设计是他莫昔芬5年对比卵巢功能抑制+他莫昔芬5年对比卵巢功能抑制+依西美坦5年）和TEXT研究（入组1 845例，卵巢功能抑制+他莫昔芬5年与卵巢功能抑制+依西美坦5年比较）的结果。

绝经前和围绝经期患者内分泌治疗，他莫昔芬仍然是基本药物。绝经前激素受体阳性患者可以选择：①他莫昔芬5年。②先用他莫昔芬2～3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。③如果他莫昔芬2～3年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年；如5年后进入绝经后，再行后续强化治疗。④对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在有效的卵巢功能抑制后联合他莫昔芬治疗，或参照绝经后乳腺癌患者治疗的原则，选择使用芳香化酶抑制剂。

卵巢功能抑制可以采用手术切除卵巢，也可采用药物性卵巢去势。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2～3年。