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乳腺癌术后辅助治疗中应用唑来膦酸对DFS和OS的作用(乳腺肿瘤学 双膦酸盐辅助治疗乳腺癌)

导语:乳腺癌术后辅助治疗中应用唑来膦酸对DFS和OS的作用属于乳腺肿瘤学下的双膦酸盐辅助治疗乳腺癌分支内容。本篇围绕乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗中应用唑来膦酸对DFS和OS的作用主题,主要讲述乳腺癌,乳腺癌的治疗,双膦酸盐等方面医学知识。

在Z -/ZO-/E-ZO- FAST系列研究中,探讨了来曲唑辅助内分泌治疗联合应用唑来膦酸的作用。研究入选标准为绝经后ER/PR阳性乳腺癌患者,骨密度评分≥-2,入选标准强调患者均为绝经后女性。分层研究因素包括辅助化疗(有或无)、骨密度评分(>-1或-1~-2)。随机分为两组:一组为来曲唑联合初始使用唑来膦酸(4mg,静脉滴注,每6个月1次);另一组为来曲唑治疗联合延迟使用唑来膦酸(如果出现下列情况之一:骨密度评分<-2、发生骨折或者36个月发生无症状性骨折,则加用唑来膦酸)。治疗持续时间均为5年,主要研究终点为12个月时骨密度变化;次要研究终点为36个月及60个月时的骨密度变化、疾病复发率、骨标记和骨折率。共入选患者2 194例。研究结果显示:ZO-FAST研究中位治疗时间60个月时,初始唑来膦酸治疗与延迟唑来膦酸治疗相比,能够显著提高患者腰椎及胸椎骨密度,同时能显著改善5年DFS,使得患者DFS事件发生风险降低34%(HR=0.66,P=0.037 5)。

另一项乳腺癌辅助内分泌治疗的大型临床试验ABCSG-12研究了绝经前早期乳腺癌患者在去势治疗后辅助内分泌治疗同时应用唑来膦酸的作用。入选标准为绝经前乳腺癌I~Ⅱ期患者。分层研究因素包括ER阳性和(或)PR阳性、年龄、分期、分级、淋巴结状态。全部患者均接受醋酸戈舍瑞林去势治疗(3.6mg,皮下注射,每28天1次)。随机分为4组:阿那曲唑单药组(1mg,口服,每日1次)、他莫昔芬单药组(10mg,口服,每日2次)、阿那曲唑联合唑来膦酸组(4mg,静脉滴注,每6个月1次)以及他莫昔芬联合唑来膦酸组(4mg,静脉滴注,每6个月1次),治疗持续时间为3年。主要研究终点为5年DFS,次要研究终点为RFS、OS、骨密度和安全性。1996~2003年共入选患者1 803例,均为绝经前早期乳腺癌患者。2011年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上报道了ABCSG - 12研究中位随访84个月的结果:唑来膦酸有效降低患者DFS事件(包括对侧乳腺癌、远处转移或局部复发以及第二原发癌)发生风险28%。另外,唑来膦酸的抗肿瘤作用具有延续效应,唑来膦酸仅用药3年,中位随访48个月时观察到唑来膦酸可显著改善患者DFS(HR= 0.74,P=0.01);在随后62个月(HR=0.68,P=0.008)、76个月(HR=0.73,P=0.02)和84个月(HR=0.72,P=0.01)随访分析中长期持续这一结果。中位随访84个月数据分析发现,唑来膦酸给年龄>40岁患者带来的DFS获益(HR=0.66,P= 0.013)比≤40岁患者获益(HR=0.87,P=0.525)更显著。从OS情况看,中位随访84个月时唑来膦酸能够显著延长患者OS,有效降低患者死亡风险达37%(HR=0.63,P=0.049)。

AZURE研究则探讨了在乳腺癌辅助标准治疗基础上加用唑来膦酸的作用。入选条件为Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者,未限定是否绝经。分层研究因素包括淋巴结阳性/淋巴结阴性、T分期、ER状态、辅助性全身治疗、绝经前/后。随机分为两组:标准治疗组(化疗±内分泌治疗)和标准治疗联合唑来膦酸组(4mg,静脉滴注,每6个月1次)。治疗持续5年,主要研究终点为DFS,其他研究终点为无浸润性疾病生存(IDFS)、发生骨转移/远处转移时间、骨相关事件(SRE)以及OS。该研究共入选3 360例患者,中位随访59个月发现,对于总体患者而言,加用唑来膦酸治疗组的DFS和OS与不加唑来膦酸组相比,均无显著性差异(DFS:HR=0.98,95% CI= 0.85~1.13,P=0.79;OS:HR=0.85,95% CI= 0.72~1.01,P=0.07;死亡事件243例对比276例)。然而,进一步依据绝经状态进行分层分析发现,绝经前患者加或不加唑来膦酸的DFS和OS无差异,而绝经后患者加用唑来膦酸比不加唑来膦酸显著改善DFS(HR=0.76,P=0.02)和OS(HR= 0.74,P=0.04)。因此,该研究认为,绝经后低雌激素水平患者辅助治疗阶段应加用唑来膦酸,能够取得DFS和OS显著性获益。

上述研究均是针对唑来膦酸在乳腺癌辅助治疗领域是否影响DFS和(或)OS的问题展开。横向比较一下研究结果发现了研究结论的一致性,均提示辅助治疗基础上加用唑来膦酸能够进一步改善绝经后和(或)低雌激素水平患者的DFS及OS,似乎提示唑来膦酸的疗效依赖于低雌激素水平。