绝经后乳腺癌的新辅助内分泌治疗研究(乳腺肿瘤学 原发性乳腺癌新辅助内分泌治疗)

P024研究结果最初公布于2001年，为Ⅱ b～Ⅲ期多中心随机双盲对照临床研究，主要和次要观察终点分别为临床有效率和保乳治疗率，目的是检验来曲唑与他莫昔芬疗效的差异。试验设计可检测出15%以上的差异。确诊T2～4cN0～2M0激素受体阳性浸润性乳腺癌的302例绝经后妇女，随机接受4个月来曲唑或他莫昔芬新辅助治疗。其中有50%病例的原发病灶为临床T2期。结果显示，来曲唑与他莫昔芬治疗组的临床有效率分别为55%和36%（P<0.001），保乳治疗率分别为45%和35%（P= 0.022）。在主要与次要观察终点上，来曲唑新辅助治疗优于他莫昔芬。

IMPACT研究结果发表于2005年，为Ⅲ期多中心前瞻性随机双盲对照临床研究，主要观察终点为临床有效率，次要观察终点为生物指标在治疗过程中的变化、“降期”保乳治疗比例以及超声影像为基础的有效率研究。研究对象为确诊激素受体阳性浸润性乳腺癌的绝经后女性，要求癌灶为可测量的局部进展期病变。330例进入研究的患者随机进入阿那曲唑+安慰剂组、他莫昔芬+安慰剂组和阿那曲唑+他莫昔芬组，接受12周的新辅助治疗。依据卡尺测量的临床有效率，3组分别为37%、36%和39%，差异没有统计学意义；依据超声影像测量的临床有效率，3组分别为24%、20%和28%，差异同样没有统计学意义。在分析“降期”保乳比例时，有124例可用于分析。3组中“降期”充分确实可以实施保乳术的病例分别为46%、22%和26%，阿那曲唑与他莫昔芬治疗组间的差异有统计学意义（P=0.03）。但实际发生的保乳治疗率（患者决策术式）3组分别为44%、31%和24%，差异没有统计学意义。

PROACT研究结果发表于2006年，为多中心前瞻性随机双盲对照临床研究。主要观察终点为依据超声影像测量的客观缓解率，次要观察终点为“降期”手术率。451例绝经后激素受体阳性浸润性乳腺癌患者随机接受阿那曲唑或他莫昔芬新辅助治疗12周，研究设计允许同时接受化疗。两组的肿瘤直径超声影像测量与卡尺测量的中位值分别为3.6cm、3.6cm和5.1cm、5.3cm。对单纯接受内分泌治疗的阿那曲唑治疗组163例和他莫昔芬治疗组151例进行分析，依据超声影像测量的客观缓解率分别为36.2%和26.5%（P=0.07），依据卡尺测量的客观缓解率分别为49.7%和39.7%（P=0.08）。阿那曲唑有优于他莫昔芬的趋势，但差异没有统计学意义。实际达成“降期”手术的比例分别为43%和30.8%（P=0.04），阿那曲唑疗效优于他莫昔芬。

ACOSOG Z1031研究的初步结果发表于2011年，为Ⅱ期随机对照临床研究，主要观察终点是新辅助内分泌治疗的临床（影像测量）有效率，目的是在3种第三代芳香化酶抑制剂中筛选适用于进一步研究的药物。381例确诊为T2～4cN0～3M0原发性乳腺癌、ER表达水平为Allred评分6～8分的绝经后妇女，随机接受16～18周的依西美坦、来曲唑或阿那曲唑新辅助内分泌治疗。依西美坦、来曲唑和阿那曲唑治疗组都获得了比较高的临床有效率，分别为62.9%（95% CI=53.8%～71.4%）、74.8%（95% CI=66.3%～82.1%）和69.1%（95% CI= 60.1%～77.1%）。虽然来曲唑组有效率最高，但由于95%可信区间相互重叠，可以认为Z1031试验未检测出3个治疗组的临床有效率之间存在统计学意义的差异。另外，在352例有效病例中，有51%不适于保乳治疗以及83%保乳可能性存疑的病例，在新辅助内分泌治疗后完成保留乳房手术。

从主要观察终点看，P024、IMPACT和PROACT研究的目的是检验来曲唑、阿那曲唑与他莫昔芬新辅助内分泌治疗疗效的区别。在主要观察终点方面虽然没有得出一致的结果，但是在ATAC、BIG1-98的研究结果发布后，第三代芳香化酶抑制剂在疗效方面是否优于他莫昔芬已经不再是问题。反而是次要观察终点的结果更有价值，毕竟“降期”辅助手术治疗是新辅助治疗模式应用于日常临床实践的主要目的。研究结果显示，第三代芳香化酶抑制剂应用于新辅助内分泌治疗获得43%～46%的“降期”手术率，优于他莫昔芬。这为第三代芳香化酶抑制剂应用于绝经后激素受体阳性浸润性乳腺癌的新辅助治疗提供了依据。

Z1031的研究对象选择更为严格，为预计对内分泌治疗敏感的激素受体高表达群体，非常符合分类治疗的理念。高达74%的临床有效率与51%的“降期”保乳手术率，进一步支持第三代芳香化酶抑制剂应用于绝经后激素受体阳性乳腺癌的新辅助治疗。这一结果还提示，当决策新辅助内分泌治疗时应该选择预期对内分泌治疗敏感的病例。