年轻乳腺癌的预后相关因素(乳腺肿瘤学 年轻乳腺癌)

人口学研究已经证实，年轻是乳腺癌的独立预后指标。已有研究报道证实年轻乳腺癌较年长乳腺癌预后差。<35岁的年轻乳腺癌较绝经前年长乳腺癌的年死亡风险增加5%。以往研究报道ER状态与年龄呈负相关。年轻乳腺癌预后差的现象在淋巴结阳性和激素受体阳性的患者更为严重。有几项研究比较激素受体阳性或激素受体阴性的年轻乳腺癌与年长乳腺癌的预后，结果发现年轻因素造成的预后负面影响在激素受体阳性的比激素受体阴性的更明显。许多研究分析组织病理因素后发现，年轻乳腺癌具有高淋巴结转移率、高组织学级别、高临床分期、高三阴性比例、大肿块的“四高一大”特征。

导致年轻乳腺癌患者预后差的原因仅用上述因素还不足以解释。许多研究发现年轻乳腺癌HER-2过表达比例高造成侵袭性强、预后差。EGFR是一个跨膜受体，与HER-2相关的酪氨酸激酶。EGFR mRNA高表达预示年轻乳腺癌预后差，但对年长乳腺癌无预测意义。BRCA-1/2突变与基底样型乳腺癌都是年轻乳腺癌的特征。不同年龄组基因表达的差异可能是年轻乳腺癌预后差的真正原因。在Anders研究中，将784例早期乳腺癌基因资料按年龄列队，其中，≤45岁有200例，≥65岁有211例。与≥65岁组比较，≤45岁组的中位ERα mRNA表达明显偏低（7.2对比9.8，P = 0.000 1），中位ERβ mRNA表达也稍微偏低（5.6对比5.9，P = 0.02）；中位PR mRNA表达明显偏低（4.1对比5.0，P = 0.000 1）。相反，≤45岁组与≥65岁组比较，中位HER-2 mRNA明显偏高（11.1对比9.4，P = 0.000 1），中位EGFR mRNA也明显偏高（7.3对比6.7，P = 0.000 1）。按文献定义的三阴性乳腺癌的标准，即ERα、PR和HER-2 mRNA低表达，但在年轻组偏高（7.0%对比2.8%，P = 0.05）。单因素分析显示，≤45岁组的年轻（HR = 2.13，P < 0.001）、大肿块（HR= 1.97，P = 0.032）、淋巴结转移（HR = 1.60，P = 0.043）和ERβ mRNA低表达（HR = 1.18，P = 0.024）等因素预示着DFS不良；多因素分析显示，≤45岁组的年轻（HR = 1.96，P = 0.004）、ERβ mRNA低表达（HR = 1.41，P = 0.012）和EGFR mRNA高表达（HR = 1.24，P = 0.026）等因素预示着DFS不良。用Affymetrix公司的人类基因组U133A或U95基因芯片对≤45岁组与≥65岁组10 000个基因进行比较，结果≤45岁组的367个基因与≥65岁组明显不同。年轻乳腺癌独特的基因包括与免疫功能相关的mTOR（西罗莫司作用位点）、低氧、BRCA-1、干细胞、细胞凋亡、组蛋白脱乙酰酶，以及多基因信号通路，如 Myc、E2F、Ras、β-连环蛋白、AKT、p53、PTEN和MAP激酶通路等。

年轻患者肿瘤的生物学行为更具侵袭性，包括组织学分级Ⅲ级、脉管浸润、HER-2过表达、ER阴性、高Ki-67指数、S期细胞比例增加、p53基因突变或携带BRCA-1/2基因等，而其较低的激素受体阳性率也意味着有更少的内分泌治疗获益，从而导致其预后较差。Aebi等研究表明，≤35岁乳腺癌患者的10年总生存率（包含所有原因的死亡）显著低于>35岁患者。Foo分析了106例年龄40岁组（51.5%对比38.1%）。Angulo分析了1990～2002年452例<35岁乳腺癌患者的病例资料，评估与生存率相关的因素，发现激素受体阴性者生存率低，无复发时间短。Guarra分析108例<35岁的乳腺癌患者，中位随访6年，结论为PR表达状态与生存率相关。Peter和Robson报道的乳腺癌基因检测显示，在年轻乳腺癌患者中，BRCA-1/2突变者占15%～30%。Cybulskif发现CHEK2基因与乳腺癌的低龄化及多中心发病相关，其与BRCA-2同时发生突变对家族性乳腺癌的发病也具有预测意义。BRCA-1/2基因突变往往与乳腺癌发病低龄化及年轻乳腺癌的低分化、高复发风险存在密切联系。