乳腺神经内分泌癌病理(乳腺肿瘤学 浸润性乳腺癌的病理)

乳腺原发的神经内分泌癌（neuroendocrine tumour）罕见，约占所有乳腺癌的2%～5%。2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类明确指出，必须50%以上的肿瘤细胞表达神经内分泌标记时才能直接诊断为神经内分泌癌。若仅有灶区出现神经内分泌标记表达，则只能诊断为伴有神经内分泌分化。在2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中，乳腺神经内分泌癌包括实体型神经内分泌癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌几种类型。

1．临床表现

神经内分泌癌好发年龄为60～70岁，也可发生于男性乳腺。无特殊的临床特征。影像学可表现为境界较清楚的肿块。外周血的神经内分泌标记水平可上升，如嗜铬粒蛋白（chromogranin）。

2．大体病理

神经内分泌癌无特殊的大体特征，可呈浸润性或膨胀性生长。伴黏液的肿块质地较软。

3．组织病理

实体型神经内分泌癌（solid neuroendocrine carcinoma）是一种较为特殊的神经内分泌癌（图14-13、图14-14）。肿瘤细胞呈实性巢状或小梁状排列，肿瘤细胞巢之间有纤维血管分隔。肿瘤细胞形态一致，可呈梭形或浆细胞样，也可为大的透亮细胞。部分实体型神经内分泌癌源自于神经内分泌型导管内癌。

图14-13　实体型神经内分泌癌，肿瘤细胞呈实性巢状排列，其间有纤维血管分隔

图14-14　实体型神经内分泌癌，肿瘤细胞突触素蛋白弥漫强阳性

小细胞癌（small cell carcinoma）的组织学形态与免疫组化特征均与肺小细胞癌相似。肿瘤由细胞核深染的小细胞组成，胞质稀少（图14-15）。

图14-15　乳腺小细胞癌，肿瘤细胞核深染，胞质稀少

大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）与肺大细胞癌相似，细胞分化差，由呈实性片状的肿瘤细胞组成，细胞体积大，胞质中等量或较丰富。细胞核染色质细腻，核分裂象多见，常达18～65/10 HP，可出现坏死区。

4．免疫组化

亲银或嗜银染色阳性。神经内分泌标记突触素蛋白（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白、NSE、CD56等可不同程度阳性。分化较好的神经内分泌癌大多ER阳性，PR阳性。

5．鉴别诊断

（1）转移性神经内分泌肿瘤：需排除其他脏器的神经内分泌肿瘤转移可能后才考虑原发。乳腺小细胞癌与转移性小细胞癌形态上难以区分，免疫组化有助于鉴别诊断。乳腺小细胞癌CK7阳性，TTF1阴性；而肺小细胞癌CK7多为阴性，TTF1大多数阳性。存在导管原位癌区域，表达ER、PR、GCDFP15等标记均支持原发。

（2）浸润性小叶癌：乳腺神经内分泌癌表达神经内分泌标记和上皮钙黏蛋白，而浸润性小叶癌均为阴性。

（3）伴神经内分泌分化的浸润性癌：<50%散在细胞表达神经内分泌标记。这类肿瘤预后和治疗反应与普通浸润性癌无明显差异。

6．预后

目前仍有争议。组织学分级是最重要的预后因素。大部分观点认为除小细胞癌外，多数神经内分泌癌为高至中分化，预后较好。伴有黏液分化的神经内分泌癌预后好。但有一组研究将74例浸润性乳腺神经内分泌癌与大宗浸润性导管癌（非特殊型）的病例进行了比较，统计结果显示在相同年龄和临床分期的条件下，乳腺神经内分泌癌比非特殊型浸润性导管癌预后差，更易复发和转移，认为应该是侵袭性乳腺癌的独立类型。