小叶原位癌的诊断和治疗(乳腺肿瘤学 小叶原位癌)

非典型性小叶增生和小叶原位癌通常为多个病灶，多象限发生，而且在对侧乳房发生并不少见，多数专家认为它们是癌变的危险因子。文献报道非典型性小叶增生发生癌变的概率为普通人群4～5倍，而小叶原位癌发生癌变的概率为普通人群8～10倍。但是，非典型性导管增生和导管原位癌的生物学特性与小叶病变不同，被认为是癌前病变。由于两者生物学特性的不同，因此在制订治疗方案上目前仍存在争议。

诊断

非典型性小叶增生和小叶原位癌没有任何临床症状，亦可没有如乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀、皮肤改变等体征，有时仅有类似增生样改变。在有关乳腺空芯针穿刺活检的文献报道中发现，非典型性小叶增生和小叶原位癌多因乳腺钼靶摄片发现有钙化、包块、结构紊乱改变进行空芯针穿刺活检而被诊断，其中因乳腺钼靶摄片发现钙化而进行活检者最多见。亦有因其他乳房病变进行手术活检时发现其主要病变附近有非典型性小叶增生和小叶原位癌的改变。

鉴别诊断

非典型性小叶增生和小叶原位癌由于在临床症状、体征方面没有特异性，故与其他乳腺病变的鉴别主要体现在病理诊断方面。

1．避免非典型性小叶增生和小叶原位癌的过度诊断：这种情况往往是因为其他因素的影响所致，如组织的固定不当，导致小叶单位内细胞间黏附松散，哺乳期病灶内具有细胞质内脂滴或上皮化生，以及一些良性病变如乳腺硬化性病变时，出现小叶单位变形，导致是否合并有非典型性小叶增生和小叶原位癌有时难以鉴别，这时免疫组化法使用肌上皮细胞标记或p63有助于鉴别。

2．与导管原位癌的鉴别诊断：实际上在临床病理检查中面临最多的情况是如何鉴别小叶原位癌与导管原位癌，因为两者的临床处理方式截然不同。目前的观点认为非典型性小叶增生和小叶原位癌是癌变的危险因子，而非癌前病变，趋向于保守治疗；导管原位癌则认为是癌前病变，一旦诊断成立，其临床处理方式需要外科干预或放疗。

当低级别的导管原位癌呈实性生长方式，形态与典型的小叶原位癌很相似。但是，如果在病灶中可见细胞间黏附松散和细胞质空泡现象则支持小叶原位癌诊断；如果在病灶中可见微小腺泡结构则支持诊断导管原位癌。鉴别困难时，可以采用免疫组化法检测E-钙黏蛋白，当其有表达时应考虑导管原位癌的诊断。

3．多形性小叶原位癌与导管原位癌的鉴别诊断：多形性小叶原位癌与高级别的导管原位癌在形态上容易混淆，特别是伴有中心坏死和钙化时。但是，其细胞间黏附松散和E-钙黏蛋白表达缺失有助于多形性小叶原位癌的鉴别诊断。

如何处理非典型性小叶增生和小叶原位癌病灶

20世纪70年代前，由于对非浸润性乳腺恶性病变认识不足，几乎很少有病理医师能区分浸润与非浸润性病变。当时对小叶原位癌的认识水平仅停留在多个象限，双侧发生，同时可合并浸润性癌的可能，故均建议行创伤性较大的单侧乳房切除术。随后，有关非典型性小叶增生和小叶原位癌的报道越来越多，发现其生物学行为与乳腺导管原位癌不同，而生物学行为更趋向良性肿瘤的特点。从随访结果发现，发生癌变间期长，且癌变类型多为导管性癌，其病变为低级别的组织学特性等特点。有学者提出，非典型性小叶增生和小叶原位癌是癌变的危险因子，不是癌前病变。因此，有关非典型性小叶增生和小叶原位癌的治疗至今还存在争论。有学者认为可以观察，亦有学者提出可行外科手术干预，包括区域切除、乳房切除、保留乳头乳晕的皮下切除。文献报道，因非典型性小叶增生行乳腺活检后，发生浸润性癌的概率为5%；而因小叶原位癌行乳腺活检后，发生浸润性癌的概率为10%。由于其癌变率低、生物学行为趋于良性的特点，在临床实践中多数专家的观点认为，对于不同程度的小叶病变，可以采用非手术治疗、区域性切除等不同的方式进行处理。

非手术治疗

Haagensen等首先提出非典型性小叶增生和小叶原位癌非手术治疗的观点。尽管观察随访中有一定的风险，但是一系列研究均证实非典型性小叶增生和小叶原位癌发生癌变的风险低，而且比较行一侧乳房切除的小叶原位癌患者与观察治疗患者，并未发现前者在降低死亡率方面有优势。美国肿瘤外科协会在1988年的一项关于小叶原位癌是否行单纯乳房切除或观察治疗的调查中发现，有54%的乳腺外科医师赞成观察治疗；到1996年，赞成观察治疗的比例上升到87%。

NSABP P-01是研究他莫昔芬对乳腺癌的预防作用。该研究入组了13 175例有乳腺癌风险的妇女，随机分为他莫昔芬组和安慰剂组。该研究有816例小叶原位癌和1 193例非典型性小叶增生。随访55.6个月后发现，口服他莫昔芬的妇女相对安慰剂组，小叶原位癌患者乳腺癌发生风险下降56%，非典型性小叶增生患者乳腺癌发生风险下降86%。美国FDA批准他莫昔芬为预防乳腺癌发生风险的适应证。

因此，现在的共识是对于低癌变风险的非典型性小叶增生和小叶原位癌，多数患者可以考虑观察，同时他莫昔芬的预防治疗可以作为保守治疗的一个选择。

手术治疗

1941年由Foote和Steward提出单纯乳房切除的外科治疗模式持续了30年，1970～1980年有关非典型性小叶增生和小叶原位癌的单纯活检随访20年的研究证明，诊断非典型性小叶增生和小叶原位癌后，发生的癌变多为导管浸润性癌，且发生率低，故认为传统的双侧乳房切除并非必要，且不被多数妇女接受。

近10年的一系列研究结果表明，保守治疗成为治疗的趋势。Page等对252例仅行空芯针活检诊断为非典型性小叶增生患者，回顾性分析认为非典型性小叶增生为乳腺癌的危险因素。NSABP有关小叶原位癌12年的随访结果发现，180例患者均行肿瘤切除术，仅有9例（占总病变的5%）在同侧乳房发生乳腺癌；同时，在随访中还发现有10例（占总数的5.6%）在对侧乳房发生乳腺癌。该研究认为小叶原位癌相对导管原位癌是一个静息性病变，保守性肿块或区域切除已足够，没有足够的理由进行乳房切除。在其他的研究中，行肿块切除的比例为68%～86%，行单纯乳房切除为12%～28%，仅行活检的比例为4%～8%。

空芯针穿刺活检发现非典型性小叶增生或小叶原位癌行病灶切除活检是目前多数研究结果的共识，其目的并非是切除所有非典型性小叶增生或小叶原位癌的病灶，主要是为了最大限度降低导管原位癌和浸润性癌的共存风险。

当空芯针活检后出现以下5种情况需要行局部切除活检：①非典型性导管增生与非典型性小叶增生或小叶原位癌在空芯针活检中共存；②当影像学检查报告与病理检查结果不一致时；③当该区域有占位或可扪及包块，或该区域有结构紊乱；④如果病变具有导管和小叶增生的间变特点；⑤有多形性小叶原位癌或各种变异型小叶原位癌。

虽然有关非典型性小叶增生或小叶原位癌的外科治疗已有共识。但是，由于小叶原位癌多个象限、双侧发病的特点，有关小叶原位癌与浸润性癌或导管原位癌共存时保留乳房手术是否会增加肿瘤的局部复发，成为近年关注的一个热点。多数研究未发现小叶原位癌与乳腺癌或导管原位癌保乳治疗后的局部复发有关。Robin等总结了1974～2007年0～Ⅱ期乳腺癌保乳治疗的2 887例患者，其中伴有小叶原位癌者290例，中位随访5.2年，累计10年结果提示，两组局部复发率均为6%，未发现小叶原位癌会增加局部复发。然而Sasson等的研究结果提示，累计10年伴有小叶原位癌者的局部复发率为29%，不伴有小叶原位癌者为6%，提示伴有小叶原位癌者局部复发率增加。但是，在该组病例中有近22%的患者切缘为阳性或不知道，解释该结果存在一定的偏差。

总之，小叶原位癌和非典型性小叶增生是一个非常静息的病变，具有低癌变率、癌变周期长的特点。尽管从病理形态上是一个癌前病变，但其生物学行为更趋向是一个癌变的危险因子。因此，穿刺活检、局部切除、临床随访或内分泌治疗是目前治疗的主要趋势，一般不宜采纳乳房切除。

（厉红元）