乳腺癌的预防(乳腺肿瘤学 遗传性乳腺癌)

预防性乳腺切除术

有研究者对600名具有乳腺癌家族史的健康妇女进行了一项评价预防性乳腺切除术疗效的试验。这些妇女被认为具有患乳腺癌的中度或高度危险性，其中有10%的妇女可能携带有BRCA-1基因突变。所有妇女都接受了预防性乳腺切除术，经过中位时间为14年的随访，在425名中等危险度妇女中，Gail模型推测将发生37例乳腺癌，而实际上只有4名妇女患病。也就是说，预防性乳腺切除术使乳腺癌的发病率减少了90%。在高危妇女中，未行预防性乳腺切除术的姐姐或妹妹被设为对照，结果显示试验组的乳腺癌发病率同样减少了90%。同时，中危和高危妇女中乳腺癌的死亡率分别减少了100%和81%。该研究提示，预防性乳腺切除术显著降低了家族性乳腺癌的危险度。

荷兰也进行了一项乳腺癌预防的前瞻性研究。139名携带BRCA-1或BRCA-2基因突变的健康妇女参加了这项研究，由每一位妇女自行选择接受预防性乳腺切除术或随访，其中76名妇女接受了预防性乳腺切除术，其余63名选择了随访。两组妇女的年龄和BRCA-1与BRCA-2基因突变的比例没有显著的差异。两组妇女都经过近3年的随访，随访组中发生了8例乳腺癌，而手术组则无乳腺癌发生（P=0.003）。该研究同样证实了预防性乳腺切除术的有效性。

美国的预防和观察手术终点研究组（PROSE）进行了一项入组483名突变携带者的多中心病例-对照研究，经过中位时间为6.4年的随访，105名接受预防性乳腺切除术者只发生2例乳腺癌（1.9%），而378名年龄匹配的未接受预防性手术的对照则发生184例乳腺癌（48.7%）。在未经过卵巢切除术的携带者中，预防性乳腺切除术使乳腺癌的风险降低90%。

荷兰最近对其研究数据进行了更新，包括236名基因突变携带者和122名具有遗传性乳腺癌高危因素的妇女都接受了预防性乳腺切除术（健康妇女）或对侧乳腺切除术（单侧乳腺癌患者）。经过中位时间为4.5年的随访，发现1例转移性乳腺癌，该病例为接受预防性乳腺切除术的健康妇女。另外，在358例手术标本中共发现10例隐匿性病灶（2.8%），其中浸润性癌3例，导管内癌5例，小叶原位癌2例。这些病例在突变携带者和高危妇女中，以及健康妇女和单侧乳腺癌患者中平均分布。

在进行预防性乳腺切除术时有一些手术方式可以选择，包括切除乳头-乳晕区以及部分皮肤的单纯乳腺切除术，还有保留乳头-乳晕以及全部皮肤的皮下乳腺切除术。大多数研究者认为，单纯乳腺切除术最为彻底，因为皮下乳腺切除术会保留乳头以及乳晕区的少量乳腺组织。

最近的一项研究利用Monte Carlo模型对已发表文献中的数据进行生存率的计算。结果显示，如果25岁时接受预防性乳腺切除术，到70岁时，BRCA-1突变携带者会获得13%的绝对生存获益，而BRCA-2突变携带者则为8%；如果将接受预防性乳腺切除术的年龄推迟到40岁，则使绝对生存获益减少1%～2%。但是，如果在40岁时同时接受预防性乳腺切除术和预防性卵巢切除术，与40岁时只接受预防性卵巢切除术并对乳腺进行MRI和钼靶定期筛查相比，到70岁时接受两种干预方法者的生存率只相差2%～3%。因此，预防性乳腺切除术的作用仍需要进一步评估。

预防性卵巢切除术

目前研究显示，在<50岁的基因突变携带者中进行预防性双侧卵巢+输卵管切除术能够显著降低乳腺癌的风险，因此，这种预防性手术能够同时降低乳腺癌和卵巢癌的风险。

早期在美国进行的一项多中心研究中入组了122名携带BRCA-1基因突变的健康妇女，其中43名接受过预防性卵巢切除术的妇女为手术组，另外79名未接受手术的妇女为对照组，两组根据所属的医学中心和年龄进行了组间匹配。手术组和对照组的平均随访时间分别为9.6年和8.1年，研究结果显示预防性卵巢切除术可显著降低罹患乳腺癌的危险度（HR=0.53）。但该研究并未检测乳腺癌的激素受体情况，所以，无法了解预防性卵巢切除术究竟降低了哪一类乳腺癌的发病率。

一项MSKCC的前瞻性研究对170名BRCA-1/2突变携带者进行了2年的随访，发现98名接受预防性卵巢+输卵管切除术的携带者中有3例发生乳腺癌，而72名未接受预防性手术的携带者中则发生了8例乳腺癌（P=0.07）。一项PROSE的多中心研究入组了241名突变携带者，8年的随访资料显示接受预防性卵巢+输卵管切除术者中有21%发生了乳腺癌，而未接受预防性手术者则为42%（HR=0.47）。

最近的研究显示，预防性卵巢+输卵管切除术在BRCA-1和BRCA-2突变携带者中的保护作用是不同的。在一项入组了368名BRCA-1突变携带者和229名BRCA-2突变携带者的前瞻性研究中，预防性卵巢+输卵管切除术能降低72%的BRCA-2相关性乳腺癌（HR=0.28, P=0.036）,而BRCA-1相关性乳腺癌只降低39%（HR=0.61，P=0.16）。但是，另一项回顾性研究却得出了完全不同的结果。该病例-对照研究比较了1 439例BRCA-1/2相关性乳腺癌患者和1866名健康的突变携带者，结果发现既往的卵巢切除术病史能减少56%的BRCA-1相关性乳腺癌和46%的BRCA-2相关性乳腺癌。因此，该预防手术在不同基因突变携带者中的保护作用仍需要进一步研究。

最近一项大型多中心研究入组来自22个北美和欧洲临床或科研中心的2 482名BRCA-1/2突变携带者，研究对预防性卵巢+输卵管切除术给突变携带者带来的生存获益进行了分析。结果发现，接受预防性手术的携带者与不接受预防性手术者相比，可以降低总死亡率（10%对比3%）、乳腺癌死亡率（6%对比2%）和卵巢癌死亡率（3%对比0.4%）。

化学预防

乳腺癌化学预防的研究对象重点集中在高危人群。家族性乳腺癌的健康亲属作为高危因素之一，同样受到人们的关注。乳腺癌的常见化学预防方法有饮食成分的改变及内分泌药物的应用等。近年来，一些大型的临床试验已经开展，但大部分工作仍停留在实验室阶段。

目前已获得结果的大规模乳腺癌化学预防的前瞻性临床试验有NSABP P-1试验、IBIS-1试验和STAR试验。这些试验都显示使用5年的ER调节剂（SERM，包括他莫昔芬和雷洛昔芬）能够在乳腺癌高危人群中降低30%～50%的乳腺癌发病危险性，这些高危因素包括家族史、年龄以及小叶原位癌和非典型性增生等。但是，在突变携带者中的相关数据仍比较少。由于SERM只能降低激素受体阳性乳腺癌的发病风险，由此推测它应该能更有效地降低BRCA-2突变携带者中的乳腺癌，而不是BRCA-1突变携带者。因为BRCA-1突变相关性乳腺癌大多为激素受体阴性，而BRCA-2突变相关性乳腺癌则与一般乳腺癌相似。这一推测在研究中得到证实，研究者对NSABPP-1试验中288例乳腺癌患者进行了BRCA-1和BRCA- 2基因突变的检测，结果发现19例（6.6%）突变携带者，因此，提出他莫昔芬能够降低BRCA-2突变携带者的乳腺癌风险（RR=0.32），对BRCA-1突变携带者则无效（RR=1.67）。但是，由于该研究的样本量非常小（8例BRCA-1突变携带者和11例BRCA-2突变携带者），所以，没有足够的把握来证实他莫昔芬在突变携带者中的化学预防作用。

另外，有研究也证实了降低体内雌激素水平能够减少BRCA-1和BRCA-2基因突变携带者的乳腺癌风险。在前文中已经提到，突变携带者50岁之前接受双侧卵巢+输卵管预防性切除术能减少50%的乳腺癌。还有研究发现他莫昔芬能显著降低BRCA- 1和BRCA-2突变相关性乳腺癌术后对侧乳腺癌的发生，以及接受保乳治疗后同侧乳腺癌的发生。一项入组了491例携带基因突变乳腺癌患者的研究发现，接受他莫昔芬治疗的患者与不接受的患者相比，对侧乳腺癌的发生减少41%，而且这种风险的减少在BRCA-1和BRCA-2基因突变携带者中是相似的。另一项病例-对照研究入组了285例双侧乳腺癌患者和751例单侧乳腺癌患者，所有患者都是基因突变携带者。结果显示，服用他莫昔芬能使对侧乳腺癌的风险减少55%，同样的，这种获益在BRCA-1和BRCA-2突变携带者中是相似的（BRCA-1的OR=0.48，BRCA-2的OR=0.39）。另外，在一项携带基因突变乳腺癌患者接受保乳治疗的研究显示，他莫昔芬能够显著降低对侧乳腺癌的发生（HR=0.31，P=0.05）。

目前还有研究探讨了预防性卵巢切除术和他莫昔芬在携带基因突变乳腺癌患者中的叠加作用。有研究显示，如果两种方法同时应用，可以使对侧乳腺癌的风险降低91%，而单用他莫昔芬和预防性卵巢切除术则分别降低41%和59%。但在另一项研究中，小样本的分析（n=26）显示，在既往接受过双侧卵巢切除术的患者中，应用他莫昔芬并不能再降低乳腺癌的风险。因此，这两种方法同时使用是否存在相加作用仍需要进一步研究以证实。在与突变携带者沟通应用他莫昔芬进行化学预防时，需要告知对方此类数据仍不够充分。另外，目前仍没有证据能够证实雷洛昔芬和芳香化酶抑制剂对突变携带者的化学预防作用。

肿瘤的早期诊断和早期治疗一直是抗肿瘤研究中的首要问题，在遗传性乳腺癌中也不例外。在今后的研究中，笔者仍将致力于这两方面的研究，力争提高家族性乳腺癌的生存率。

（胡震）