IGF-1缺乏症的临床表现与诊断依据(内分泌学 生长发育、衰老与内分泌)

从低重儿中筛查IGF-1缺乏症

宫内胎儿IGF-1缺乏的主要原因是下丘脑-垂体病变，可借助MRI明确诊断，可早期发现垂体柄发育障碍、神经垂体易位于正中隆起下方及垂体体积变小等病变。部分患儿可伴有低血糖或明显黄疸（胆汁淤滞致高结合胆红素血症和巨细胞性肝炎）。如伴有ACTH及TSH缺乏，往往发生严重低血糖，伴GnRH或LH/FSH缺乏男性的阴茎细小或伴隐睾和阴囊不发育等。出生后发育迟滞明显，定期追踪身高增长速率可早期明确诊断。骨骼发育和生长比例一般正常，但骨龄多延迟约60%，而骨龄与身高比例基本正常，体重/身长比例增加。体表脂肪分布为“婴儿型”，肌肉发育差，面部骨骼发育明显延迟，囟门闭合晚，颅骨与面部不成比例，有如“ 脑积水面容”。喉发育障碍，声如童音。毛发稀少、纤细而干燥，指（趾）甲生长缓慢。外生殖器不发育或发育明显延迟。成年后身高多在正常值的-3.1标准差（多发性垂体激素缺乏症）或-4.7标准差（单纯性GH缺乏症）以下），伴有骨密度降低。

根据筛选试验和确诊试验确定GH贮备能力

必要时可进行垂体GH贮备能力测定，可选用禁食、睡眠、运动、左旋多巴、可乐定（clonidine）、胰高血糖素、普萘洛尔（propranolol）、精氨酸或胰岛素等试验。一般将运动试验、禁食试验、L-多巴和可乐定试验列为血清GH降低对GH缺乏症无诊断意义，但对GH抵抗和GH分泌亢进症有诊断和鉴别意义，其操作较复杂，副作用多。为了进一步提高特异性，可将上述试验序贯或联合应用（如禁食加精氨酸或L-多巴试验），如仍有疑问可加做胰岛素试验，如患儿对两种刺激物均无反应，一般可诊断为GH缺乏症。

目前的诊断标准尚未统一，早年曾以血GH2.5μg/L为临界线，以后逐渐增加到7.0μg/L（如用重组的人GH抗体检测，临界值为10.0μg/L）。事实上，GH缺乏与不缺乏并非质的区别，而是相对正常人群的反应性和分泌量的差别。血GH在青春期发育时升高（由于GH分泌脉冲幅度增加所致，脉冲频率无变化），在青春期发育以前，即使用GH刺激试验也难以鉴别体质性或营养性GH缺乏与器质性GH缺乏症，因为许多对GH刺激试验无反应的患者，在进入青春期发育后或使用性激素后可有正常的骨生长发育。GH分泌节律测定（每5～30分钟采血1次），共12～24小时，或持续性采血12～24小时，可了解GH的脉冲频率和脉冲振幅，或得到GH的平均血浓度值。

根据GH/IGF-1/IGFBP诊断IGF-1缺乏症

首先要对可疑患者进行系统和连续的身高观测，记录增高速度，绘制生长曲线。儿童的身高增长速度低于5%以内者，不能随便诊断为侏儒，更不能随意诊断为IGF-1缺乏综合征。正常时，GH的分泌为脉冲性的，在两个分泌脉冲之间的血GH低（常＜0.1μg/L），所以血清GH降低对GH缺乏症无诊断意义，但对GH抵抗和GH分泌亢进症有诊断和鉴别意义。

分析结果时要注意以下几点：①必须移除标本中的IGFBPs；②血IGF-1水平与年龄有关，5岁前较低；③原发性GH抵抗（如Laron综合征）和继发性GH抵抗综合征（如营养不良和肝脏疾病等）患者的血清IGF-1降低。测定IGFBP-3对低GH性IGF-1缺乏症有重要意义。

血IGF-1、IGF-2和IGFBP-3下降伴GH升高，提示为GH抵抗综合征，即IGF-1缺乏症属于继发性。如有阳性家族史，多提示为呈常染色体隐性遗传的家族性GH受体缺陷。Savage提出诊断GH受体病的5个参数是：①血基础GH＞10mU/L（≈5μg/L）；②血IGF-1≤50μg/L；③身高计分＜-3标准差；④血GHBP＜10%（GH结合力）；⑤使用GH后，血IGF-1增加在2倍基础值内。此后，人们又在此基础上作过不少补充与更改，并重点测量GH的分泌特点及节律，IGF-1值用年龄校正，并用GH刺激来观察IGF-1和IGFBP-3的反应性等。另外，血GHBP降低提示GH受体缺陷，但GHBP正常不能排除GH受体缺陷的诊断。

IGF-I缺乏引起生长停止。原发性IGF-1缺乏的特点是血清IGF-1明显降低，而且对GH治疗无反应，但用人重组的IGF-1治疗可迅速改善生长状况。严重患儿不易存活。儿童期前易发生低血糖症，骨龄和性发育多延迟。母亲的血清活化素A升高提示IUGR可能。小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）的病因较多，与生长发育相关的遗传因素包括基因异常（SHOX、GH、GHR、IGF1、IGF-1R、IGF2、IGFBP1～6、NSD1、GRB10、STAT5B、ALS和SOCS2/SOCS3）。

GH抵抗的特点是有GH/IGF-1缺乏的临床表现而血GH 和IGF-1升高，患者出生时体重基本正常，身高稍降低，但婴幼儿时期及其以后的生长发育显著迟滞。骨龄延迟，外生殖器幼稚，青春期发育延迟约3.7年，但青春期发育后的性功能和生育力可正常。毛发较稀少（7岁前），前额突出，颅骨较大（头围正常），头颅与面部不呈比例（小面征），鼻梁发育不良，出牙延迟，声音高尖。儿童期前易发生低血糖症，独步年龄晚，髋部发育不良，可伴股骨头坏死，肘关节伸展度降低，皮肤薄，常伴骨质疏松症。

IGF-1缺乏的分子病因可能在GH或IGF-1，而后者包括了IGF-1合成、转运、清除、受体或受体后等过程，涉及了许多相关基因。一般可按下图进行分子病因的查找。

IGF-1缺乏症的病因；注：GH、GHR、IGF-1和IGF-1R为主要因素；GH/PRL/TSH/LH/FSH为理论因素。

IGF-1缺乏症与体质性生长发育延迟鉴别

体质性生长发育延迟的诊断为排他性的，必须首先排除器质性生长发育障碍后方可确立诊断。体质性生长发育延迟的一般诊断标准是：①无全身性疾病，患者的营养状况良好；②体查无异常发现；③血GH正常，甲状腺功能和其他主要器官功能正常；④身高低于第3个百分位数，但每年的增高速率大于相对年龄下的第5个百分位数；⑤青春期延迟；⑥骨龄延迟；⑦身高预测值：男性＞163cm，女性＞150cm。