胰岛肿瘤(内分泌学 内分泌病理检查)

胰岛内的各种细胞均可发生肿瘤，一般统称为胰岛细胞瘤，但最近多根据其激素合成、分泌功能的有无与种类命名，如胰岛素瘤（insulinoma）、胰高糖素瘤（glucagonoma）和生长抑素瘤（somatostatinoma）等。

功能性和非功能性胰岛细胞瘤

胰岛细胞瘤（下图）可发生于胰腺的头部、体部或尾部，其中以体尾部多见，也可见于异位胰岛（胃肠道等，尤其是十二指肠）组织中，多为单发，少数为多发。

胰岛细胞瘤，注：肿瘤位于胰体部，圆形，有明显的包膜

胰岛细胞瘤的体积较小，多数在0.5～5.0cm直径内，有时肿瘤为微腺瘤，但肿瘤的大小与临床症状无明确相关性。胰岛细胞瘤的一般组织特点是：①镜下呈岛状或小结节状结构，瘤细胞为椭圆形，胞质浅染，可有分泌颗粒，瘤细胞排列不一，有时酷似巨大胰岛（下图1）；②腺泡状结构，形态与外分泌腺瘤相似；③小梁状、带状排列（下图2）；④弥漫性片状结构。

胰岛细胞瘤，注：瘤细胞排列成团，酷似巨大胰岛，细胞为椭圆形，胞质淡染

胰岛细胞瘤，注：瘤细胞呈梁索状和带状排列

根据生物学行为鉴别胰岛细胞肿瘤良恶性

诊断恶性胰岛细胞瘤可靠的标准是周围组织浸润、局部淋巴结或远处转移。下列情况有助于恶性肿瘤的诊断：①异型性明显，核染色质浓，核分裂象多；②肿瘤大，伴出血坏死；③肿瘤侵犯包膜、间质，侵入血管、神经或神经周围的淋巴腔隙等。此外，恶性胰岛素瘤细胞的第3、第9和第16号染色体常出现（62%） LOH；近来在22q上也发现基因的LOH与胰腺内分泌肿瘤的发生，特别是远处转移有关，因此检查胰岛细胞瘤细胞基因的LOH也有助于鉴别肿瘤的良恶性。

功能性胰岛细胞瘤具有胰岛激素分泌功能

1. 胰岛素瘤：起源于胰岛β细胞的肿瘤，绝大部分为良性，极少数为癌。约10%为散在的胰岛微腺瘤，另约4%属于Ⅰ型多发性内分泌腺病（MEN-Ⅰ）。肿瘤多单发，体积小，多数直径小于2cm，为实体包块，包膜完整。镜下，肿瘤细胞呈实体性或脑回梁状结构，Bouin-醛复红染色呈阳性反应，细胞内可见分泌颗粒，颗粒为胰岛素/胰岛素原阳性物，嗜铬素A反应弱阳性。有些瘤细胞亦呈胰高血糖素、生长抑素或胃泌素阳性反应，但胰岛素瘤的诊断必须以高胰岛素血症、低血糖症和肿瘤细胞的胰岛素颗粒强阳性反应为前提。
2. 胰高血糖素瘤：来源于胰岛α细胞的胰腺内分泌肿瘤，罕见，大多数为恶性（60.7%）。最具特征的临床表现为皮肤坏死性迁移性红斑。该肿瘤多数侵及胰尾及胰体，少数位于胰头。肿瘤直径多在20～50mm，＞51mm的肿瘤66.7%有转移。肿瘤呈实性抑或囊实性，质地因肿瘤间质比例不同而异。镜下组织结构多样，表现为梁索状、腺样和实性巢团状等。大多数肿瘤细胞嗜银和嗜铬蛋白染色阳性，抗胰高血糖素抗体染色阳性，NSE阳性。电镜下可见到圆形的内分泌颗粒及特征性的A颗粒结构。胰高血糖素瘤在组织结构、细胞形态及超微结构方面与其他内分泌肿瘤相似，诊断与鉴别诊断有赖于胰高血糖素标记阳性，并要除外或排除合并其他内分泌肿瘤。有报道，肿块直径＞50mm，或瘤细胞表达Ki-67抗原及增殖细胞核抗原（PCNA）的细胞核数目增加时，提示恶性。恶性胰高血糖素瘤可分泌多种APUD激素物质，有时与胃泌素瘤混合存在。
3. 生长抑素瘤：又称δ细胞瘤或SS细胞瘤，多为恶性，常位于胰头部和胰外十二指肠等处。当肿瘤直径＞2.0cm时，转移率显著增加。十二指肠生长抑素瘤内常有砂粒样物。电镜下的分泌颗粒与正常δ细胞颗粒相似，生长抑素反应阳性，但有部分细胞呈降钙素、ACTH或GRP（胃泌素释放肽，gastrin-releasing peptide）阳性反应。生长抑素瘤的最佳定位方法是生长抑素类似物（如octreotide）或其受体的核素标记扫描。
4. 胃泌素瘤：又称G细胞瘤或溃疡性胰岛细胞瘤。临床上有Zollinger-Ellison综合征表现。肿瘤多位于胰腺，其次为十二指肠和胃窦部，极少数位于肝、肠系膜、胰腺旁淋巴组织甚至卵巢中。胃泌素瘤60%为恶性，单发或多发，可为独立存在的肿瘤，或为MEN-Ⅰ的表现之一。其病理特征是岛状细胞瘤，由相同的柱状细胞组成，胞质较少，核仁明显并可见核分裂。瘤细胞银染色阳性。电镜见胃泌素颗粒位于细胞质中。
5. 血管活性肠肽瘤（VIP瘤）：少见，亦称腹泻性胰岛细胞瘤或水泻-低血钾-胃酸缺乏综合征（WDHH综合征或Vener-Morison综合征）。大体及镜下形态与胃泌素瘤相似，但VIP染色阳性，一些肿瘤细胞还可有PP、降钙素、HCG/ HCG-α亚基的阳性表达。
6. 类癌：主要见于肠道，胰腺类癌极少见。它是一种低度恶性、生长缓慢的肿瘤，但早期易发生周围淋巴结和肝脏转移，其组织细胞形态与肠类癌相同，内含EC颗粒（分泌5-HT），可有多种神经肽类激素阳性反应。
7. 胰多肽瘤（PP瘤）：罕见。肿瘤形态表现无特异性，主要根据PP阳性反应确诊。
8. 混合性胰岛细胞瘤：如上所述，许多胰岛细胞瘤的分泌颗粒中含有多种激素成分。血中见相应激素水平升高，出现非典型性和多样性临床表现。

无功能性胰岛细胞肿瘤无特异内分泌表现

镜下细胞形态与功能性肿瘤相似，但发现时肿块体积较大，大部分为恶性。现发现许多无功能性胰岛细胞瘤也能分泌多种肽类激素，这说明，有或无功能性胰岛细胞瘤在激素合成或分泌方面没有本质区别。所以，胰岛细胞肿瘤的诊断必须以免疫组化、激素颗粒定位和电镜观察为主要依据，并对细胞类型按分泌的激素类别进行分型。