恶液质肠梗阻的治疗(肿瘤恶液质 恶液质相关症状的治疗)
病例与思考
患者，男性，54岁，于2013年12月确诊为胃低分化腺癌Ⅳ期，伴大网膜、腹膜及肝脏多发转移，给予紫杉醇+替吉奥化疗治疗。患者2013年7月进食后（红薯）出现腹胀，恶心、呕吐加重，查体：肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性。腹部叩诊浊音，听诊肠鸣音约4次/分。未闻及气过水声及振水音。行腹部CT提示胃底、胃体胃壁弥漫性增厚，病变处周围脂肪间隙广泛浑浊，大网膜、肠系膜弥漫性增厚，密度增高、浑浊，局部腹膜增厚，小肠系膜增厚，浑浊，小肠聚拢，部分小肠扩张积液，肠壁弥漫性增厚，近端小肠为著。给予胃肠减压后引出大量淡黄色液体，量约1000ml左右，引出后自述腹痛明显缓解，2天后可自主排便。后患者仍间断出现恶心、呕吐，进食不佳。2013年10月患者再次出现剧烈恶心、呕吐，排气、排便停止，腹胀、严重腹痛，同时伴有意识不清。查体：明显消瘦，腹部膨隆，移动性浊音阳性，听诊肠鸣音减弱，未闻及气过水声及振水音。辅助检查：腹部CT提示肿瘤进展，上腹部部分小肠扩张，小肠肠腔变窄。治疗上给予胃肠减压、禁食水、肠外营养支持、抑酸、抑制肠液分泌等治疗。并间断给予地塞米松静脉滴注，患者腹胀、腹痛症状略有缓解，但体重仍进行性下降，2周内体重减轻3kg，同时合并严重的肝肾衰竭、腹腔感染。
- 患者两次肠梗阻的原因与机制有哪些？
- 患者两次肠梗阻的治疗措施有哪些？
- 患者两次肠梗阻治疗过程中营养支持如何选择？
恶性肿瘤相关肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是晚期肿瘤患者常见的并发症之一，能够严重影响晚期肿瘤（尤其是消化道肿瘤）患者营养摄入，导致恶液质产生。由于MBO的诊断尚无统一标准，导致了MBO的治疗目前并没有一个公认的指南。根据2007年中国专家达成的对于MBO的治疗共识，MBO治疗的主要目标为改善MBO的症状，从而提高生活质量。MBO的治疗需要根据：①梗阻的分类和程度；②肠系膜缺血表现；③肿瘤的临床分期和总体预后；④患者的一般状态等方面综合分析，从而选择治疗策略。MBO的治疗方法选择与原则为：综合治疗为主，通过内外科医师共同协作，制订个体化的治疗方案。对于肿瘤医师来说，MBO的治疗是一个巨大的挑战。临床上最常用的治疗手段包括：药物治疗、手术治疗、内镜治疗以及其他姑息治疗等。本章节中将分别阐述。
药物治疗
在第五章第七节曾提到，MBO的主要病理生理机制为“分泌—扩张—分泌”机制，见图9-7-1，应用药物治疗的目的在于迅速缓解恶心、呕吐等症状，减轻疼痛，减轻梗阻状态，逆转“分泌—扩张—分泌”的恶性循环。对于单纯药物治疗与姑息性外科手术的选择问题，目前国内并无明确结论，有研究甚至表明药物治疗与外科手术治疗的中位生存期并无明显差别。2007年的MBO诊疗共识也特别指出：手术并不适用于所有MBO患者，MBO的药物姑息治疗可有效的改善症状。
MBO的药物治疗目标在于有效控制MBO的恶心、呕吐、腹痛以及腹胀等临床症状，其具体药物种类包括抗分泌药物、止痛药、止吐药、激素类药物等，不同的药物种类具有不同的作用机制，治疗过程中建议早期、联合、积极治疗，并根据情况选择多种给药途径，包括皮下注射、静脉输注、舌下给药及直肠给药等。
抗分泌药物
抗分泌药物包括抗胆碱药物以及生长抑素类药物两种，其主要通过抑制胃肠道腺体的分泌达到减轻MBO症状的作用（图9-7-2）
图9-7-1 MBO的病理生理机制
图9-7-2 抗分泌药物的作用机制
抗胆碱药物通过抑制外周胆碱能受体，从而抑制胃肠道腺体的分泌。主要药物包括丁溴东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱等。但由于抗胆碱能药物有松弛肠道平滑肌的作用，可抑制胃肠蠕动，因此禁用于器质性幽门梗阻或麻痹性肠梗阻患者。
最常见的抗分泌药物为生长抑素类药物，例如奥曲肽等，可以明显改善恶性肿瘤相关肠梗阻患者的生活质量，近年来，生长抑素类药物逐渐成为治疗MBO的热点。生长抑素类药物的作用机制如下：①明显减低胃液、肠液的分泌，同时抑制胃肠道激素的释放和活性，从而减缓胃肠道蠕动，减少疼痛感。②促进肠道中的水分和电解质向血管内转移，减少胃肠道容量。③改善肠道的应急状态，抑制胆囊的收缩，从而降低了完全肠梗阻的发生率。④有阿片受体激动作用。从临床应用的效果来看，生长抑素类药物具有控制症状能力强，不良反应较少的诸多优点，早期联合生长抑素、甲氧氯普胺、地塞米松，不仅可缓解症状，而且可协同促进肠运动功能快速恢复，甚至可能逆转早期恶性肠粘连（肠梗阻）的“分泌—扩张—分泌”的恶性循环。但生长抑素类药物半衰期较短，需持续静点。例如奥曲肽，其推荐剂量为100～200mg每8小时持续泵入；当然在临床上也可以选择每日分3次肌注，每次100mg，但是注射期间药物浓度存在较大的波动。
止吐药物
止吐药物包括促胃肠动力药以及中枢性止吐药，其代表药物包括甲氧氯普胺（胃复安）、氟哌啶醇等药物。
甲氧氯普胺为代表的促胃肠动力药，该类药物能够加强胃和肠道运动，促进胃的排空，减轻患者恶心、呕吐等症状，同时也有一定的中枢性镇痛作用。临床多用于MBO梗阻早期以及非机械性肠梗阻的患者。但由于甲氧氯普胺的高动力作用可能导致肠绞痛，不推荐应用于完全性肠梗阻患者。对于嗜铬细胞瘤、癫痫、机械性肠梗阻及胃肠出血的患者，禁用甲氧氯普胺。另外，由于对于抗胆碱能药物有拮抗作用，甲氧氯普胺不可以与其合用。甲氧氯普胺的推荐剂量为每日40～240mg。
中枢性止吐药多为选择性的多巴胺D2受体（dopamine receptor 2，D2R）拮抗剂，以氟哌啶醇为代表，在低剂量时，这些药物的镇静效果差但止吐效果良好，氟哌啶醇的推荐剂量为每日5～15mg。另据报道，吩噻嗪类药物也可以减轻恶心、控制呕吐，氯丙嗪和异丙嗪均有成功治疗恶心、呕吐的报道。
另外，奥氮平，非典型抗精神病药物，具有阻断多个神经受体的能力［D2R、组胺受体1（histamine receptor，H1R）、胆碱受体（acetylcholine receptor，AchR）、5-羟色胺受体3（5-hydroxytryptamine receptor 3，5-HT3）］，对于常规药物不能止吐的患者可以选择性应用，剂量为每日2.5～20mg。
糖皮质激素类药物
激素类药物通过抑制炎症介质产生，抑制恶心、呕吐症状达到缓解MBO症状的作用（图9-7-3）。激素可以减缓胃肠道梗阻症状，起到姑息治疗的作用，从而为下一步治疗争取到时间。皮质激素并不能延长患者的生存时间，且其骨质疏松、低钙等副作用不容忽视。目前，皮质激素多于其他药物联合应用，可以减少呕吐，减轻饥饿感，起到良好的效果。
止痛药
MBO患者的腹部疼痛有两种：持续疼痛或者急腹痛，这两种疼痛需要的治疗方式有所不同，对于持续疼痛时应选择阿片类药物，而急腹痛多联合抗胆碱药物。镇痛药物的应用需严格遵循WHO指南，规范个体化用药，从而制订用药剂量，防治尿潴留、便秘、恶心等不良反应的出现。
图9-7-3 激素类药物的作用机制
阿片类药物是MBO患者持续疼痛时的首选止痛剂，吗啡价格低廉，剂型多样，即使因为恶心、呕吐无法耐受口服治疗，应用皮下注射、肌注、静推的效果同样良好。但是吗啡具有呼吸抑制、嗜睡、眩晕、尿潴留、便秘、胆绞痛等不良反应，因此治疗过程中应密切监测，按照WHO《肿瘤止痛治疗指导原则》个体化用药。同时，单用吗啡可能刺激平滑肌蠕动加重急腹痛，甚至可能加重肠梗阻的产生，因此不建议单独应用吗啡治疗肠梗阻。另一种常见的阿片受体激动剂盐酸哌替啶，因作用时间短，代谢产物易产生严重不良反应，目前已经不推荐应用于MBO的治疗。
中药
国内已有不少文献发表关于中药对于肠梗阻治疗的优势，例如大承气汤、龟芍汤、甘遂通结汤等显著提高了缓解率，同时并发症较少，但是这些文章多未出现于Medline，故此中药往往不被世界所了解。
为了更好地减轻MBO的临床症状，MBO的药物治疗强调早期联合治疗。止吐剂、止痛药、激素、抗胆碱能药物以及奥曲肽等药物常常需要组合应用，而并不是单一用药。联合应用奥曲肽、甲氧氯普胺、地塞米松，可以短时间内改善肠道蠕动，减轻恶心、呕吐症状，甚至打破分泌—扩张—分泌的恶性循环。在联合用药治疗有效时，则强调长期、持续用药，并根据具体情况选择多种给药途径。
手术治疗
手术治疗是MBO治疗的重要手段之一，对于可切除的肿瘤，应选择手术治疗力争切除肿瘤，延长其生存期；而对于晚期不可切除的肿瘤，手术治疗可以有效缓解症状，改善生存质量。但手术治疗必须基于对于患者利大于弊的基础上，对于某些肠梗阻患者来说，手术治疗可能是最佳的选择手段，但对于另外一些晚期肿瘤患者，手术不但没有治疗作用，反而会给患者带来额外的痛苦和负担。手术的对象，应为身体状态较好，肿瘤进展缓慢，预计生存期大于6个月的患者，但是对于这些指征的把握，尤其是营养状态、身体状态以及肿瘤负荷的评估，目前仍存在挑战。对于恶性度较高的肿瘤导致的MBO，腹部手术的作用仍不明确。有研究显示，手术治疗的症状缓解率42%～85%，但并发症发生率为9%～90%，死亡率9%～40%，复发率10%～50%，而且MBO复发率高，因此，对于这样的患者是否需要手术干预有待于进一步研究。
图9-7-4 手术治疗MBO（照片提供：吉林大学第一医院）
手术治疗的适应证及禁忌证
手术治疗的目的已由原先的治愈转变为减轻症状，以更好的提高生活质量，延长生存时间。手术治疗的适应证包括：①机械性梗阻和（或）肿瘤局限；②单一部位梗阻，有可能在进一步化疗及抗肿瘤治疗中获益的患者；③可完全切除肿瘤，从而解除梗阻病因的患者；④绞窄性肠梗阻，一旦诊断就应立即手术治疗，即使患者生命体征不平稳，也许先行肠外置术，待病情好转后再行吻合术。
根据2007恶性肿瘤合并肠梗阻治疗的专家共识，手术的禁忌证包括绝对禁忌证以及相对禁忌证。绝对禁忌证包括：近期开腹手术证实无法进一步手术；既往腹部手术显示肿瘤弥漫性转移；累及胃近端；影像学检查证实腹腔内广泛转移，并且造影发现严重的胃运动功能障碍；触及弥漫性腹腔内肿物；大量腹水，引流后复发。相对禁忌证包括：有腹腔外转移产生难以控制的症状（如呼吸困难）；腹腔外疾病（如广泛转移、胸水）；一般情况差；营养状态较差（如体重明显下降，甚至出现恶液质，明显低蛋白血症）；高龄；既往腹腔或盆腔放疗。
手术术式的选择
一般来说，直肠恶性肿瘤导致的急性MBO仍然多数经由外科干预，干预方式主要为手术胃肠减压、原位肿瘤切除等姑息手段，由于病情急重，病死率较高，临床效果不佳。单纯的肿瘤切除不一定是MBO患者急诊手术的最佳选择，需更多的考虑其他姑息治疗手段。急诊手术术式包括：单纯结肠切除术、一期切除吻合术、肠道灌洗术、结肠次全切除术、原位梗阻部位切除且终端造瘘术（Hartmann术式）。其中Hartmann术式最为安全，但手术难度高，同时有再次手术封闭瘘口的可能，尚不能广泛推广。各种术式的适应证及优劣性见表9-7-1。
表9-7-1 不同手术方式的适应证及优劣
内镜下行金属支架治疗
内镜下行金属支架置入术（self-expandable metallic stents，SEMS）是种安全、有效、简便的姑息性治疗方法。过去10年中，SEMS已经让一部分患者受益，恶心、呕吐症状好转，甚至可以进食。
SEMS的优势
SEMS能有效地减少患者疼痛，使其住院时间缩短，有助于恢复恶性肿瘤患者的身体和心理健康。另一方面，SEMS可以有效地缓解急性肠梗阻的症状，为手术提供准备时间。有meta分析显示支架的成功率约92%～94%，临床缓解率88%～91%，姑息治疗成功率90%～93%，为72%～85%的患者行外科手术治疗赢得了时间，而术后死亡率仅为0.58%。同时，SEMS为不适合手术治疗的MBO患者提供了一项有效的治疗选择。
SEMS的分类与术式
金属支架分为全封闭式和半封闭式（图9-7-5），目前有关两种样式的优劣性并无明确定论。
图9-7-5 全封闭式与半封闭式支架
支架的手术步骤分为4部，如图所示，A、通过内镜将导丝穿过梗阻部位；B，将为展开的之间沿内镜内部的轨道和导丝穿过梗阻部位；C、撤去导丝；D、将支架完全展开。
SEMS的并发症
14%～45%的患者支架术后出现并发症，但大多数较为局限，仅有少数病例出现严重并发症，包括：肿瘤转移（22%）、穿孔（11%）、复发（9%）。完全性结肠梗阻的患者SEMS术后可能合并败血症，故应当术后常规消炎治疗。
SEMS的局限性
近两年来，SEMS的作用受到了一定的挑战，2013年，美国克利夫兰临床中心的教授们认为对于肿瘤生长较慢，预期生存期大于60天的肠梗阻患者，还是应该首先考虑手术治疗。赵晓丹教授通过13例文献的荟萃分析，结果显示，SEMS使得化疗时间缩短，并减少了肠梗阻的致死率，但在减轻患者痛苦方面，不如手术治疗。另一方面，肠腔外肿瘤导致的肠梗阻应用金属支架的成功率不足20%，且出现并发症的可能性大于33%，提示肠腔外肿瘤引起的肠梗阻应主要以手术治疗为主。如果消化道多发梗阻且处于十二指肠或结肠较深部，药物治疗较SEMS更为合适。
支持治疗
良好的支持治疗对于MBO患者非常重要，可以显著改善患者的生活治疗，延长患者生存时间。MBO的支持治疗包括胃肠减压、营养支持等。
胃肠减压
胃肠减压通过引出吞入的气体和滞留的液体，一定程度上缓解梗阻，有利于肠道蠕动。对于营养状态差、病情进展迅速、存在腹膜转移癌、预期生存期少于30天，多部位梗阻的MBO患者，需要行胃肠减压术，常用的胃肠减压术包括鼻胃管以及经皮内镜下胃造瘘术。胃肠减压对于80%～90%的患者可以减轻其恶心、呕吐的症状，恢复肠内营养。
鼻胃管是临床工作中常用的减压手段，但是长期应用或者鼻胃管易位，很可能导致鼻咽部疼痛、甚至导致鼻腔、食管糜烂。鼻胃管应该作为一个减轻腹胀、改善恶心、呕吐症状的临时手段，避免长期应用。
但是，普通鼻胃管存在着胃肠减压不彻底的弊端，近年来，多见研究机构证实，内镜下长导管小肠置入对于肠梗阻，特别是低位肠梗阻的治疗效果非常有效。进入空肠上端的导管在肠蠕动作用下，逐渐位移至梗阻部位，对于梗阻近端肠管进行充分减压，从而减轻肠壁水肿，恢复肠壁动力，改善血运，达到缓解症状的目的（图9-7-6）。
图9-7-6 胃镜下长导管置入小肠内（照片提供：吉林大学第一医院内镜中心）
胃镜控制下行胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）是近年来较流行的胃肠减压术，适用于恶性肿瘤相关肠梗阻导致的反复恶心、呕吐患者，其优点为创伤小、操作简单、安全，并发症少。PEG术后胃肠道分泌的液体可以通过造瘘口流出，从而减轻临床症状，少数患者甚至可少量进食，从而促进胃肠道的功能的恢复。有研究表明，84.4% 的PEG患者得到症状上缓解，且在一段时间内（中位时间：74天）可以进食少量流食。但是PEG的患者往往由于瘘管的刺激导致反复咳嗽，同时如果合并门脉高压、大量腹水、凝血机制障碍、感染的患者需慎用。PEG没有绝对的禁忌证，即使患者胃部周围大量肿瘤，存在广泛的转移癌，均不影响该项术式。但是既往上腹部手术后存在上腹部粘连，可能导致置管困难。经皮内镜下胃造瘘术的并发症包括胃管脱出、出血、迁移、腹膜炎以及胃癌脱落转移等。
营养支持
由于大量的水及电解质聚集于肠腔中，且患者经消化道摄入液体量减少，故MBO的患者通常出现严重的脱水及营养吸收不良，常常导致恶液质症状的产生，因此补液对于MBO患者来说十分重要。对肿瘤晚期患者进行及早行应按支持治疗，可有益于患者稳定体内蛋白和氮平衡。常见的营养支持治疗为肠内营养与肠外营养。营养支持方式的选择，应该根据患者的状态、梗阻类型、预计生存期来选择。
对于预计生存期大于3个月的不完全肠梗阻或者完全肠梗阻或较窄肠梗阻术后患者，营养支持的选择应以肠内营养为主，此时肠内营养不仅可以提供营养支持，同时也可以维持肠黏膜细胞的结果、功能完整，减少肠黏膜损害的发生，改善患者的生存质量。在给予肠内营养的同时，应密切监测患者的临床症状，对于不能耐受肠内营养的患者，应给予减量，并加用肠外营养补充。
对于完全胃肠道梗阻的患者，肠内营养可能加重患者恶心、呕吐、腹痛等症状，肠外营养将成为能量的唯一摄入途径。在进行肠外营养的同时，应注意补充白蛋白以及微量元素，并且定期进行营养状态评估，早期预防恶液质的发生。
由于肠外营养可能导致诸多并发症（例如感染）的出现，延长不必要的住院时间。故全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）应选择性应用于肿瘤生长缓慢、消耗营养成分较大的患者。而对于预计生存期小于三个月的患者，治疗上应仅给予糖盐水维持生命体征，减轻饥饿感，不再建议营养支持。补液过程中需严格控制补液量，防止补液量过度导致肠道分泌增多。常用的补液途径为静脉输注或者皮下输液，长期的静脉补液仅仅适用于有中心静脉置管患者，对于不适合中心静脉置管的患者，静脉补液支持需要详细的风险评估以及个体化治疗。
饮食预防
由于MBO通常发生于恶性肿瘤晚期患者，故此通过饮食来较难预防。清淡易消化的饮食相对来说可以延缓肠梗阻发生的时间，例如各种蔬菜水果豆类等植物性膳食，主食应选用山楂、萝卜、金橘、酸梅汁等促进消化富含硒的食品，如富硒矿泉水、富硒鸡蛋、富硒麦芽等，有利于消化吸收。同时应让患者多吃煮炖蒸等易消化的食物，如蔬菜、海带、胡萝卜等，亦可使用奶制品、肉鱼豆蛋类等烹饪精细的食物，避免食用莴苣、菠菜、瑞士莙达菜等多纤维食物。同时一些不易嚼烂、易形成团块的食物，如糯米、竹笋、黄豆芽，筋膜、肌腱等，要尽量少食。一旦出现肠梗阻症状时则应及时禁食水，以补液、支持为主，避免加重病情。
小结
MBO的治疗并没有一个明确的指南，且各个治疗手段均存在一定的优劣势，因此在治疗上，应该根据患者的病因、临床表现、肿瘤预后、全身状态以及患者的意愿、抗肿瘤治疗方式等诸多方面制订综合治疗的策略。MBO的治疗强调的是个体化姑息治疗，因此，良好的支持治疗是整个治疗的关键的前提，有效的营养支持治疗、胃肠减压可以显著提高患者的总生存率。在良好的支持治疗基础上，联合应用药物治疗、手术治疗以及其他姑息治疗手段。药物治疗中强调早期联合应用止痛、止吐、激素、抗分泌等多种药物，以减轻症状改善生活质量为目的，尽可能逆转“分泌—扩张—分泌”的恶性循环，一旦治疗有效则应考虑长期、持续地用药。内镜下的金属支架的应用近些年受到极高的关注，其高缓解率，低术后死亡率让无数患者受益，但最新的研究认为金属支架仍不能完全取代手术的地位。手术治疗近些年强调的是缓解症状，改善生活治疗，延长生存时间，因此手术治疗虽然可以迅速解决急性MBO的梗阻状态，但术前需全面而准确的评估，手术必须基于对患者利大于弊的基础上。因为大部分MBO不是急症，对于这样的患者，治疗过程中应该做到认真评价疾病状态、时期，选择最佳的治疗方案，综合应用各种治疗手段，最终达到缓解不适症状，延长生存时间、改善生存质量的治疗目的。
思考题答案
1. 患者肠梗阻发生的原因有：①肿瘤进展阻塞肠腔，或导致肠系膜粘连；②食物源性梗阻；③化疗导致的结缔组织增生。肠梗阻的产生与肠道内的液体分泌—吸收平衡被破坏，从而导致分泌—扩张—分泌的恶性循环的出现，致使肠梗阻的病情逐渐进展。
2. 该患者的治疗目的为缓解肠梗阻症状，治疗上：①药物治疗：应早期、联合治疗，联合应用奥曲肽、甲氧氯普胺、地塞米松，可以短时间内改善肠道蠕动，减轻恶心、呕吐症状，甚至打破分泌—扩张—分泌的恶性循环。②手术治疗：患者已存在肿瘤广泛腹腔转移，故不考虑手术治疗。③内镜下支架治疗：患者多处梗阻，且梗阻部位较深，故不适合应用支架治疗。④支持治疗：患者应及时给予胃肠减压及营养支持治疗。
3. 患者第1次肠梗阻为不完全性肠梗阻，预计生存期大于3个月，此时的营养支持应选择以肠内营养为主的治疗方式，在肠内营养的基础上加用肠外营养，这样有助于维持肠黏膜细胞的结果、功能完整，减少肠黏膜损害的发生，改善患者的生存治疗。第2次肠梗阻出现时患者的肿瘤已进一步进展，此时一般状态差，恶液质状态，肝肾衰竭，预计生存期小于3个月，此时的治疗不适合再给予营养支持，治疗上应给予糖盐水维持生命体征，减轻患者饥饿感。
（唐杨 李薇）