亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）677位C→T多态性(血液病学 血栓性疾病与抗血栓疗法)

高半胱氨酸（homocystein，Hcy）又名同型半胱氨酸，是蛋氨酸在细胞内代谢转换的中间产物。高半胱氨酸甲基化成为蛋氨酸而再利用。甲基供体来自：①5-甲基四氢叶酸（5M- THF），由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR，MR）和蛋氨酸合成酶（MH）相继催化；②甜菜碱供甲基，由甜菜碱-半胱氨酸甲基转移酶催化。Hcy从细胞内走向细胞外则需要通过胱硫醚β-合成酶（Cs）、维生素B₆的参与（硫化旁路）。Hcy甲基化及蛋氨酸在细胞内转化过程示意见下图。

高半胱氨酸甲基化及蛋氨酸在细胞内转化过程

血中高半胱氨酸增多可由Cs缺陷或高半胱氨酸再甲基化异常，称高半胱氨酸血症（HHcy）。60年前由Perry（1932）等首先报告的遗传性Hcy尿症患者是由于Cs缺陷，患者智力发育迟缓，25%～75%患者在30岁左右发生静脉或动脉血栓病及过早动脉粥样硬化。大剂量维生素B₆治疗使残留的Cs功能提高，能改善临床症状。Cs缺陷发生率约为1/33万人。

MTHFR或MH活性减低也可致HHcy。MTHFR活性减弱可通过增加叶酸摄入来纠正。MH活性减低则常是由于维生素B₁₂代谢异常，患者对维生素B₁₂或合并甜菜碱治疗有效。

Wilcken（1978）首先报道正常人空腹血浆Hcy水平，男性为3. 3±0. 8μmol/L，女性为2. 4±0. 7μmol/L。70%的Hcy与白蛋白结合。更年期男女血浆水平升高。

HHcy引起动脉硬化早在20世纪50年代即有报道（Rinehart 1949，Hartroft 1952等），最近研究集中在MTHFR 677位C→T多态性。MTHFR基因位于1q36. 3，677位C→T变异TT纯合子产物Val→Val型酶活性减弱，不耐热，催化甲基化作用减低使血浆Hcy增高。纯合子变异者神经管缺陷发生率增高2倍，血栓发生率明显增高。白色人种（荷兰、澳大利亚、美国、法国、以色列）TT纯合子发生率8% ～11%。早期动脉硬化的人群中发生率30%。意大利报告MTHFR 677位C→T变异不伴早期动脉硬化高危。有关HHcy致栓机制包括：①游离Hcy及其氧化产物使内皮表达组织因子（TF）；②内皮表面FⅤ活性增强及FⅫ接触活化；③内皮相关抗凝活性减低如凝血酶调节蛋白（TM）、蛋白C（PC）；④纤溶活性降低。

实验室检查：Hcy血浆水平可采用高效液相、离子交换层析、免疫荧光法、核素法等检测。蛋氨酸负荷试验可增高本病的检出率。缺乏胱硫醚β合成酶时则不能利用过多的蛋氨酸；注射蛋氨酸后Hcy血浆水平增高。此方法阳性率85%，14例杂合子中12例阳性。

本病伴血栓形成者治疗同血栓病。