肿瘤相关的血栓栓塞(血液病学 肿瘤与血液学异常)

1865年法国Armand Trousseau教授首次报道静脉血栓与肿瘤之间存在联系。巧合的是，两年后Trousseau教授因肿瘤相关的静脉血栓栓塞辞世。后人为纪念这位先驱，将肿瘤相关的游走性血栓性静脉炎命名为Trousseau综合征。随着对肿瘤相关的血栓栓塞认识的不断深入，Trousseau综合征的含义也不断拓展，现已涵盖了与肿瘤相关的所有血栓栓塞并发症，包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、肝静脉闭塞性疾病、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征、多脏器功能不全综合征及DIC等。

血栓栓塞并发症在血液和非血液肿瘤中都很常见，已成为住院的肿瘤患者死亡的第二位原因，因此，认识肿瘤的高血栓倾向、及早识别和诊断血栓栓塞并发症、正确加以防治具有极为重要的意义。

发生率和临床表现

虽然肿瘤患者可发生各种类型的血栓事件，但最常见的仍为静脉血栓栓塞（VTE）。值得一提的是，有些患者以血栓栓塞为首发表现，数年后才确诊恶性肿瘤，包括急性白血病，这一点提示在肿瘤的最初阶段就存在易栓状态。

不同文献报道的肿瘤患者VTE发生率差异较大，范围在4%～20%。总体来看，比非肿瘤人群增加了4～6倍，但可能仍然低于实际发生率，因为尸检发现肿瘤患者的静脉血栓检出率高达50%。肿瘤类型以腺癌居多，危险度高低依次为脑、肺、卵巢、胰腺、结肠、胃、前列腺和肾的腺癌。恶性肿瘤发生转移者的血栓危险性明显高于无转移者，约升高4倍。以往对血液系统肿瘤的血栓栓塞关注不够，实际上，血液肿瘤患者的血栓并发症并不少见。近期的大规模流行病学研究表明血液肿瘤患者的VTE发生率与高危实体肿瘤相近（3. 87%～5. 79%）。在血液系统肿瘤中，淋巴瘤和急性白血病的血栓发生率相对较高，在10%左右，其中个别报道中急性早幼粒细胞白血病的发生率达40%。浆细胞病的VTE风险也增高。一项前瞻性研究发现，MGUS患者VTE的发生率为6. 1%。另一项回顾性分析不明MGUS患者VTE的发生率为7. 5%，MM患者为10%。MM患者使用沙利度胺和雷利度胺，尤其是合用糖皮质激素后，VTE的发生率可升至近20%。

发病机制

血栓形成的三要素，即血流异常、血管完整性受损和血液成分改变均与肿瘤患者的高血栓倾向有关。此外，一些诊疗手段也参与其中。

白血病的原始细胞体积大，变形性差，可致流变学异常，当外周血原始细胞超过100×10⁹/L时，常出现白细胞淤滞综合征，阻塞微血管，引起重要脏器功能受损。如微血栓延伸，则会造成静脉或（和）动脉的血栓栓塞。最近的体外试验表明，内皮细胞的黏附分子和原始细胞上交联受体的表达增加是白细胞淤滞综合征更重要的因素。

在人类肿瘤（包括肝细胞癌、脑肿瘤和结肠癌）实验模型中的分子学研究表明，肿瘤的血栓高风险与癌基因和抑癌基因介导的凝血激活密切相关。例如，PML/RARα融合基因使白血病细胞高表达组织因子；JAK2 V617F突变患者的血小板聚集功能增强。白血病细胞还可分泌肿瘤促凝物（cancer procoagulant，CP），使凝血酶生成增多，增加血栓风险。

肿瘤患者为方便治疗常放置中心静脉导管，增加形成深静脉血栓（DVT）的风险，例如，上肢DVT的发生率可高达近70%。

许多治疗肿瘤的药物可增加血栓形成的风险。门冬酰胺酶虽可使肝脏合成纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等减少，但出血并发症的发生率相对较低，原因之一是抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S和纤溶酶原等）的合成也同时受损，而停用门冬酰胺酶后凝血因子的恢复早于抗凝蛋白，导致体内一过性高凝倾向。糖皮质激素会使血浆中凝血酶原、血管性血友病因子和抗凝血酶水平增加，纤维蛋白原和纤溶酶原水平下降，短期使用伴高血栓倾向，尤其是与门冬酰胺酶合用时。全反式维A酸治疗急性早幼粒细胞白血病时近10%的患者可发生血栓事件，可能与其诱导凋亡效应、上调黏附因子以及增加细胞因子的生成等因素有关。血栓大多发生于开始治疗后的1～3周，危险因素包括高白细胞计数、高bcr3表达、PML- RARα异构体亚型、存在FLT- 3 ITD突变、表达CD2和CD15等。沙利度胺和雷利度胺的促血栓的机制至今尚未完全明了，与地塞米松或阿霉素等抗肿瘤药合用时VTE的风险更高。有些药物还可引起血栓性微血管病，如全反式维A酸、环磷酰胺、他克莫司等。有些异基因造血干细胞移植后的血栓性微血管病出现与血栓性血小板减少性紫癜相似的临床表现，但血浆中血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS- 13）的水平正常，血浆置换通常效果不佳，死亡率更高。

造血细胞生长因子，如EPO、G- CSF、GM- CSF和TPO均有可能增加血栓并发症的风险，有报道称EPO的相对危险值是1. 67，应用G- CSF或GM- CSF的血栓发生率为2. 8%。

如果肿瘤患者合并遗传性易栓症（如凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、因子ⅤLeiden等）和获得性易栓因素（如活动受限、感染、抗磷脂综合征、获得性抗活化蛋白C症等），静脉血栓栓塞的风险可升高数倍至10余倍。

诊断

确诊DVT靠静脉彩色多普勒检测或静脉造影，目前许多单位以电子计算机体层扫描静脉成像（CTV）取代静脉造影。

确诊PTE的常用方法有：①肺通气-灌注扫描：为大多医院的首选确诊方法。一般而言，若灌注扫描发现局部血流灌注缺损，而该处通气扫描正常或大致正常可确诊为肺栓塞。若肺通气、灌注扫描均正常可基本除外肺栓塞。②肺动脉造影：仍是目前诊断PTE最可靠的方法。③CT和磁共振成像（MRI）：对肺动脉远端分支的栓塞效果较差。电子计算机体层扫描动脉成像（CTA）已逐步用于PTE的诊断，有望取代肺动脉造影，成为诊断PTE的金标准。

VTE时D-二聚体水平明显升高。D-二聚体水平正常有助于排除PTE，但水平升高需除外肿瘤本身、内脏等部位出血等因素所致。动态观察D-二聚体水平的升降，有助于抗凝疗程的判定和预测血栓复发。

预防和治疗

具有明确VTE高危因素的实体瘤患者应进行预防性抗凝治疗已成为共识。但针对每一患者，在决定是否预防性抗凝血栓治疗之前，需综合分析血栓危险因素的数量和程度、有无抗凝禁忌（如近期有中枢神经系统出血或出血高风险的颅内或脊髓损伤、活动性出血、血小板计数＜50×10⁹/ L、获得性血小板功能异常、近期拟接受具有出血高风险的大手术、有基础凝血性疾病、拟接受脊髓麻醉/腰椎穿刺、有跌倒致头外伤的高风险等），并判断抗凝后的出血风险。目前还不提倡为了改善肿瘤患者的生存而进行预防性抗凝治疗。

急性白血病或多发性骨髓瘤患者的预防性抗凝还缺乏大规模随机对照试验的支持。常伴有严重血小板减少是在白血病患者中开展对照试验的主要障碍。

肿瘤患者的VTE危险因素

如果实体肿瘤的患者发生VTE或高度疑诊VTE，只要无禁忌，不要等待确诊，应立即开始抗凝治疗。急性期治疗的主要目的是控制DVT进展、防止或控制PTE、纠正血流动力学异常。抗凝药物首选治疗剂量的未分组肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH），抗凝至少持续10～14天，然后大多患者可过渡到口服华法林抗凝。口服华法林起效慢，且给药初期体内可出现一过性高凝状态，因此，必须与肝素重叠给药至少5～7天，最好重叠给药至INR达到预期的抗凝水平。一些专家共识推荐实体肿瘤患者发生VTE后应用6个月的LMWH治疗是安全的，而且在预防VTE复发方面优于华法林。目前已有直接抗凝血因子Ⅹa制剂上市，但在肿瘤患者其安全性和有效性是否优于肝素类药物还有待随机对照试验的证实。

目前，急性白血病的VTE的治疗缺乏前瞻性随机对照临床试验的资料，可参照使用实体瘤的抗凝治疗原则。但与预防治疗中遇到的问题一样，即急性白血病患者的出血风险高，应根据血小板减少的程度和凝血功能状态拟定抗凝剂量，例如，血小板计数若低于50×10⁹/L，建议LMWH的治疗剂量减半；若血小板低于20×10⁹/L，暂时停用。

有抗凝绝对禁忌的患者，为预防症状性肺栓塞的发生，可放置下腔静脉滤网，但滤网以下部分的DVT风险明显增加，因此需慎用。如必须放置，也应尽量放置临时滤网。

（陈书长　赵永强）