血友病A中的获得性因子Ⅷ抑制物(血液病学 获得性凝血抑制物)
获得性因子Ⅷ抑制物（acquired inhibitors of factorⅧ）可以发生于血友病A（hemophilia A）患者因子Ⅷ替代治疗后，产生异源性因子Ⅷ抗体；也可以在非血友病人群中自发出现，一般见于产后或怀孕妇女、有自身免疫性疾病或没有潜在疾病的患者，称之为自身抗体型因子Ⅷ抗体。
在所有血友病A患者中，因子Ⅷ抑制物的发生率为5%～10%。在重型血友病A患者中，因子Ⅷ抑制物的发生率可高达20%，其中50%发生在9岁以前，抑制物一般不会自发消失。尽管因子Ⅷ抑制物的出现并未使血友病A患者的出血发生率增加，却增加了对出血治疗的难度。通常把血友病A患者按因子Ⅷ抑制物水平的高低分成两类：抑制物滴度小于5 Bethesda单位（BU），继续输注因子Ⅷ后抑制物滴度不再增加，称之为低反应者（low responder），约占25%；抑制物滴度超过10BU或输注因子Ⅷ后原有因子Ⅷ抑制物水平升高至10BU以上，称之为高反应者（high responder），约占75%。因子Ⅷ抑制物通常在输注因子Ⅷ的2～3天后出现，第7～21天达到高峰，然后缓慢下降。一旦有高滴度因子Ⅷ抑制物形成，即使不再输注因子Ⅷ、抑制物也会持续1～2年；而低反应者其因子Ⅷ抑制物可能会逐渐消失，即使再次输注因子Ⅷ，抑制物也可能不再产生。
病因学和发病机制
因子Ⅷ缺乏和输注含因子Ⅷ的血制品是导致血友病A患者因子Ⅷ抑制物形成的主要原因。与抑制物形成的相关因素包括患者因子Ⅷ基因变异情况、免疫反应状态、血制品的异源性及输注治疗的强度。并非所有血友病A患者在接受因子Ⅷ治疗后都产生因子Ⅷ抑制物。一般来讲，重型和中型血友病A患者较容易出现因子Ⅷ抑制物，轻型血友病A患者发生因子Ⅷ抑制物者较少见。而且，轻型血友病A出现的抑制物一般滴度较低，停止输注治疗4～12周后抑制物可能消失，即使以后再输注因子Ⅷ也可能不会再产生因子Ⅷ抑制物。
因子Ⅷ抑制物的产生与因子Ⅷ基因变异类型有关。如果患者因子Ⅷ基因上具有较大的多结构域缺失和分子轻链A3结构域的无义突变，其抑制物发生率为70%～75%；在轻链C1和C2结构域，无义突变引起抑制物形成的发生率约为27%，内含子22倒置（最常见的基因变异）引起抑制物形成者约为20%，小片段缺失引起抑制物形成者大约为15%。相比之下，因子Ⅷ重链上的无义突变和无义点突变引起因子Ⅷ抑制物形成者分别只有8%和3%。
处于非免疫耐受状态的血友病A患者接受因子Ⅷ治疗后可能易于产生Ⅷ因子抑制物，而且因子Ⅷ抑制物的产生与接受因子Ⅷ治疗的次数有关。没有接受过因子Ⅷ治疗的血友病A患者不会产生因子Ⅷ抑制物，而经过3～5次治疗后才可能会产生因子Ⅷ抑制物。重型血友病A患者在其病程的前5～10年，因子Ⅷ抑制物发生率随着因子Ⅷ输注次数而增加；而在经过100次的输注后多数患者的因子Ⅷ抑制物可以消失，这可能与免疫耐受的产生有关。如果对已存在因子Ⅷ抑制物的血友病A患者进行免疫耐受（immune tolerance）诱导治疗，那么许多患者的Ⅷ抑制物又会消失。
因子Ⅷ抑制物的产生与所输注因子Ⅷ制品的纯度及生产程序可能也有关系。以往未经治疗的患者接受高度纯化的血浆来源的因子Ⅷ治疗后因子Ⅷ抑制物的发生率为18%～35%、接受中度纯化的因子Ⅷ浓缩物治疗后抑制物的发生率为25%～52%。输注重组的因子Ⅷ（rFⅧ）与输注高纯度因子Ⅷ的抑制物发生率没有明显差别。另外，因子Ⅷ制品的生产程序可能对蛋白产生修饰作用、使之具有潜在的免疫源性。
血友病A中出现的因子Ⅷ抑制物属于异源性IgG型抗体，主要是IgG4亚型。由于IgG4不与补体结合，因此很容易理解为什么这些患者不会发生血清病或其他免疫复合物性疾病。血友病A异源性抗体也可以是IgG1和IgG2亚型，还有个别血友病A的因子Ⅷ抗体是以κ轻链为主。因子Ⅷ抑制物具有种系特异性，通常人因子Ⅷ被抗体中和的程度远大于牛和猪因子Ⅷ，有因子Ⅷ抑制物的血友病A患者输注猪因子Ⅷ常常能够使因子Ⅷ水平升高。
因子Ⅷ分子上与因子Ⅷ抑制物结合的抗原位点现已清楚（下图）。因子Ⅷ含有2个重复的相似结构域和1个单一的B结构域：A1- A2- B- A3- C1- C2，另有富含酸性氨基酸的小片段分别存在于在A1和A2之间（AR1）、A2和B之间（AR2）、B和A3之间（AR3）。重链由A1- AR1- A2- AR2- B组成，轻链由AR3- A3- C1- C2组成。因子Ⅷ的活性部位存在于A 和C结构域。在所有含因子Ⅷ抑制物的血友病A患者中，用免疫沉淀法检测抗- A2和抗- C2抗体的阳性率约为68%，抗- AR3抗体的阳性率约为46%。抗AR1、A3和C1抗体以及抗位于C2之外的轻链表型的抗体发生率相对少见。
因子Ⅷ结构域及因子Ⅷ抑制物抗原位点
多数血友病A患者的因子Ⅷ抗体作用于C2结构域、A2结构域和A3结构域氨基端上的抗原决定簇
因子Ⅷ抑制物影响因子Ⅷ促凝血功能的机制有几个方面。抗C2抗体是通过阻断因子Ⅷ与磷脂的结合干扰Ⅷ的功能，而抗A2抗体是通过阻断因子Ⅸa-因子Ⅷ复合物对因子Ⅹ的转化来抑制活化的因子Ⅷ（Ⅷa）的功能。因子Ⅷ抑制物还能够干扰vWF与因子Ⅷ的结合、减少凝血酶激活的因子Ⅷ从vWF的结合中脱离出来。作为辅因子的因子Ⅷ，其活性的缺乏减缓了对因子Ⅹ的酶解和活化，从而影响正常的止血过程。
临床表现
血友病A患者接受因子Ⅷ输注治疗后，如果疗效维持时间缩短或出血症状没有减轻时，应当考虑有因子Ⅷ抑制物存在的可能。当因子Ⅷ抑制物存在时，血友病A患者出血发作的频率及部位均无改变，关节出血仍是最突出的问题。患者的生存期会有轻度缩短，死亡率略有增加。
实验室诊断
如果血友病A患者接受因子Ⅷ输注后止血效果欠佳，APTT延长、正常血浆不易纠正，提示可能有因子Ⅷ抑制物存在，需要进一步测定因子Ⅷ抑制物的滴度。
因子Ⅷ抑制物的定量测定采用Bethesda法。不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2小时，测定残存的Ⅷ因子活性。残存的Ⅷ因子活性达50%时，因子Ⅷ抑制物的含量为1个BU，此时患者血浆稀释度的倒数即为因子Ⅷ抑制物的滴度，以BU/ml血浆表示。此方法可以检测出最低为0. 6BU的抑制物水平。
在英国，采用一种Oxford法检测因子Ⅷ抑制物，是以因子Ⅷ替代正常血浆、孵育时间为4小时，1 个BU相当于1. 21×Oxford单位。国际血栓止血协会（ISTH）于1996年推荐一种改良的Bethesda测定，称为Nijmegen方法，测定标本是以咪唑缓冲液稀释的正常血浆替代未加缓冲液的正常血浆与患者血浆混合后孵育，正常对照组则以咪唑缓冲液稀释的正常血浆和因子Ⅷ缺乏血浆混合替代正常血浆和缓冲液混合后孵育，以稳定2小时孵育的pH值，抑制物水平仍以BU表示，其敏感性、特异性和可靠性更好。
治疗
对血友病A伴因子Ⅷ抑制物的患者，其出血程度、因子Ⅷ抑制物的滴度以及属于低反应者或高反应者，是判断是否需要立即治疗和将来治疗措施的重要因素。对因子Ⅷ抑制物患者的治疗目的主要有两方面：控制出血发作和清除抑制物。
控制出血
轻微出血可能仅采取保守措施如制动、加压止血就能奏效。出血程度严重到需要输注替代治疗时，有两种选择：输注人或猪因子Ⅷ，如果抑制物滴度为中高度升高、可以在输注治疗之前先设法降低抑制物的滴度；输注因子Ⅸ复合物或因子Ⅶa，这些因子在凝血反应途径中可以绕过因子Ⅷ（旁路途径）起作用。
1、输注纯化的人或猪因子Ⅷ浓缩物
对于有严重出血，因子Ⅷ抑制物水平为低滴度（＜5BU）的低或高反应者、或者有中滴度抑制物（10～30BU）的患者，通过血浆置换或免疫吸附方法降低其抑制物滴度后，输注纯化的人因子Ⅷ浓缩物可以取得满意的疗效。为了中和抑制物和使因子Ⅷ达到30～50U/ml的止血水平，成人患者需要输注50～100U/ kg的冲击量、继之给予10U/（kg•h）的持续输注，或者每1～4小时输注较大剂量的因子Ⅷ（20U/kg•BU+40U/kg）。治疗过程中需要定期测定患者的因子Ⅷ水平。输注因子Ⅷ时需要警惕病毒通过血液传播的危险性。
多数抗人因子Ⅷ抗体与猪因子Ⅷ只有很弱的交叉反应（约为15%），因此可以输注高纯度的猪因子Ⅷ浓缩物。初始剂量介于50～150U/kg，依照患者抗人因子Ⅷ抑制物的滴度调整剂量。但对于具有高滴度抗人因子Ⅷ抗体的患者，输注猪因子Ⅷ似乎没有帮助，而且有1/3～1/2的患者经过反复输注后会产生抗猪因子Ⅷ抗体。猪因子Ⅷ治疗的副作用发生率仅为2. 3%，包括低热、皮疹、荨麻疹、寒战，而且常与剂量相关、多见于大剂量输注时。血小板减少见于60%的住院患者，但通常属轻度和一过性，并且与剂量相关，偶见有中度血小板减少症者。约30%的患者由于产生高滴度抗猪因子Ⅷ抗体而出现输注耐受现象。
2、输注因子Ⅸ复合浓缩物（PCC）或重组活化的因子Ⅶ（rFⅦa）
如果因子Ⅷ抑制物滴度很高而不能使用人因子Ⅷ治疗，可以给予PCC或rFⅦa，在凝血过程中经旁路途径绕过因子Ⅷ，也能取得较好的止血效应。PCC中含有磷脂、凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。PCC的剂量通常是50～75U/kg、3～4 次/d，有效率达80%；但PCC治疗后有出现血栓栓塞并发症者，也存在有病毒通过血液传播的危险性。rFⅦa的初始剂量为90μg/kg，每2～3小时重复给予相同剂量（半寿命为2. 9小时），有效率为80%～90%。rFⅦa治疗不受抑制物滴度的影响，在血友病A和乙中同样有效，除非患者有因子Ⅶ缺乏，一般不会产生因子Ⅶ抗体；rFⅦa治疗较为安全、没有过敏反应和记忆效应、极少发生血栓并发症，但是rFⅦa的半衰期较短、没有可行的实验室监测指标、少数患者治疗无效。
3、血浆置换或免疫吸附治疗
主要应用于有高滴度因子Ⅷ抑制物的患者，可以通过减少患者血浆中的因子Ⅷ抑制物水平而有利于出血的控制，通常需要结合因子Ⅷ输注治疗进行。
清除抑制物
对因子Ⅷ抑制物患者治疗的长期目标是预防记忆反应和抑制抗体的进一步生成。免疫耐受诱导治疗通常是一种行之有效的方法，但治疗费用巨大。虽然彻底消除抑制物不太容易，但对于那些需要输注因子Ⅷ的患者、尤其是抑制物滴度较低的低反应者，免疫抑制治疗也常有疗效。
通过规律输注因子Ⅷ诱导患者免疫耐受的有效率接近80%（完全缓解率68%）。一旦发现有因子Ⅷ抑制物产生，实施免疫耐受方案愈早愈好。取得免疫耐受的平均时间是37个月，而且极少复发。治疗能否成功分别与因子Ⅷ输注剂量［＞100U/（kg•d）］和入选时因子Ⅷ抑制物水平（＜10BU）有关。但小剂量方案也可能有效，主要限于那些初次发现抑制物且属低中滴度的患者。免疫耐受治疗使抗因子Ⅷ抗体水平降低的机制还不完全清楚。免疫耐受诱导治疗花费较大、也有一定的失败率。
因子Ⅷ输注联合免疫抑制剂治疗似乎能够明显缩短取得免疫耐受的时间，也大大降低了治疗费用。大剂量静脉输注免疫球蛋白（IVIg）联合大剂量因子Ⅷ输注和环磷酰胺治疗的方案，在取得免疫耐受状态中似乎具有协同效应。
单用免疫抑制药物治疗因子Ⅷ抑制物的疗效尚有争议，常用的有类固醇激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺。泼尼松的用量：1～2mg/（kg•d）。在某些患者尤其是产后妇女出现低滴度因子Ⅷ抑制物时，通常在治疗2～3周内可以使抑制物消失。环磷酰胺等的疗效一般较差。
抗CD20单抗（利妥昔单抗）已成功用于治疗一些自身免疫性疾病，也有报道用于治疗血友病患者伴抑制物形成，可作为二线治疗，与免疫耐受治疗或免疫抑制药物一起使用可能更好。