血友病的替代治疗(血液病学 血友病)
治疗原则：血友病的治疗原则是以替代治疗为主综合性的治疗：①加强自我保护，避免肌内注射，预防损伤出血极为重要；②尽早有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展，对血友病患者进行手术前，务必做好各方面的准备；③禁服阿司匹林、非甾体类抗炎药物及其他可能干扰血小板聚集的药物；④所有血友病患者都应在血友病诊治中心登记，进行定期的随访和得到医师的指导。
替代治疗制品
血浆冷沉淀
包含因子Ⅷ、纤维蛋白原以及vWF，纤维粘连蛋白、凝血因子XⅢ等，所含FⅧ：C是新鲜血浆的5～10倍，适用于轻型及中型血友病A患者。其主要优点是制备及应用简单，价值低廉；不足之处是冷沉淀中含有少量血细胞及血细胞碎片，这些物质易引起抗原-抗体反应，约12%的患者经冷沉淀治疗后生成血型抗体，因此，可引起接受治疗的患者的溶血性反应。此外，由于工艺上的缺陷，冷沉淀中病毒未被灭活，使接受治疗者有感染输血传播性疾病的危险。
中纯度及高纯度FⅧ制品
中纯度FⅧ制品每毫升含FⅧ15～40U（0. 5～0. 9U/ml），适用于中型或重型患者或获得性血友病A。高纯度FⅧ制品通过对中纯度FⅧ制品进行离子交换、亲和层析和凝胶过滤，可使FⅧ制品的含量达50～200U/mg。在美国市场上有用单克隆抗体从人血浆进行免疫亲和纯化而得到的纯化FⅧ浓缩物，内无完整的血管性血友病因子（vWF）蛋白，FⅧ含量＞3000U/mg。
凝血酶原复合物（PCC）
PCC内含凝血酶原（FⅡ）、FⅦ、FⅨ、FⅩ等，主要用于治疗血友病B，首次剂量为40～50U/kg，以后以每次10～20U/kg、每12～24小时1次维持；或根据病情、FⅨ：C水平（达15%～25%）调节PCC用量，直至出现停止。输注PCC可能会导致静脉、动脉血栓或DIC的发生。
FⅨ浓缩物含FⅨ30～50U/ml，首剂为40～50U/ kg，以后每12～24小时输注10～25U/kg，可达止血目的。
基因重组Ⅷ和Ⅸ制品
目前在美国市场上已经有三代基因工程产生的FⅧ制品，这些制品无论在生物化学、临床特征还是药代动力学方面，与血浆来源的FⅧ均非常相似，其活性＞4000U/mg。这些产品具有安全和有效的双重特点，无病毒污染，能有效地预防和治疗HA患者的出血倾向。重组的Ⅸ因子制品也已经在临床上使用。我国目前也有重组产品上市。
商品化的猪FⅧ制品
当人源性FⅧ制品不能满足需要时，人们开始考虑FⅧ的其他来源并对数种动物的血浆进行了研究。此前在国外市场上已经有商品化的猪及牛的FⅧ制品出售。但2005年在美国市场上猪来源的FⅧ制品不再有供应。由于动物来源的FⅧ制品不仅可以安全地输注给血友病患者，在大手术时亦可提供满意的止血作用，更重要的是，抗人FⅧ抗体与猪FⅧ没有交叉反应，可以使抗体的效价下降，因此，被用于血友病患者伴抗体形成的治疗。然而，动物蛋白质具有抗原性，在输注10～12天以后，由于产生抗体而使疗效下降。此外，这些制品中因含有血小板凝集素及动物的vWF，可以直接作用于人类血小板，输注后可以引起血小板减少。发热、寒战、皮疹、恶心等症状见于约50%的病例。这些副作用可以用抗组胺药物及糖皮质激素对症处理。由于严重的过敏反应也见于报道，所以在用动物FⅧ制品前应做皮试。
重组人活化的凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）制品
在血友病患者中，由于FⅧ或FⅨ缺乏，在血小板表面不能够形成FⅩ激活复合物，无法大量产生凝血酶。高剂量rhFⅦa可能通过两条机制纠正出血。一是在足够的剂量时，rhFⅦa直接与活化血小板表面带负电的磷脂结合，进而活化FⅩ（FⅩa）。在血小板表面，FⅩa催化产生足量的凝血酶，促进纤维蛋白形成。另外一条可能的机制是高剂量的rhFⅦa可以与来自患者的FⅦ酶原起竞争作用，这意味着局部会有更多的FⅦa/TF复合物形成，使该处凝血酶得以大量产生。目前重组人活化的凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）制品商品名为诺其，这种独特的作用机制可以在没有FⅧ和Ⅸ的情况下也能够安全有效止血，rhFⅦa仅在血管损伤的局部发挥作用，具有很好的安全性。目前该药已在全世界范围内被批准用于有抑制物的血友病患者的治疗，也可以用于获得性血友病的治疗。
新鲜血浆和新鲜冷冻血浆
两者均含有FⅧ和FⅨ，曾大量应用于临床。为了维持即使是低水平的FⅧ活性而必须大量输注，对严重出血或手术患者不易奏效，而且心肺功能不全者往往不能耐受大量血浆输注，这是应用血浆输注的缺点之一。其次是即使使用了大体积的血浆，患者体内的FⅧ活性最多仅可升高至正常人的20%左右，无法发挥有效的止血作用。冷冻血浆输注可以使患者的FⅧ水平达到正常，但是每袋冷冻血浆都必须混合，FⅧ的含量只能通过估计来获得，并且必须冷冻保存。
输注血浆15～20ml/kg可使患者血浆FⅨ：C提高5%～20%。由于FⅨ的弥散半减期仅2～3小时，故在第一次输注后2～4小时就应做第二次输注，以后每12～24小时输注1次。但输注血浆的疗效有限，很难使患者的血浆FⅨ水平提高10%以上，且有超循环负荷量的危险性。
替代治疗剂量及用法
替代治疗是预防和治疗血友病患者出血的主要治疗方法，即在需要时输注凝血因子制剂。血友病A患者输注FⅧ制剂，临床上多用百分数表示因子水平，100%相当于1U/ ml。每千克体重输注1U FⅧ能够使体内FⅧ水平提高2%；每千克体重输注1U FⅨ能够使体内FⅨ水平提高1%。应根据因子在体内的清除、代谢半衰期以及体内分布来计算替代治疗剂量，同时还应考虑到出血部位和出血的严重程度等临床因素。FⅧ的半衰期为8～12小时，而FⅨ的半衰期为18～24小时。治疗血友病出血时，应遵循早治、足量和维持足够时间的原则。
使用的剂量和给药方法可根据以下公式计算：
所需FⅧ的总量=（欲要达到的血浆止血水平%-现测到的血浆水平%）×0. 5×患者体重（kg），计算所需剂量；或按输入1U/kg FⅧ制品可提高2% FⅧ：C（0. 02U/ml）水平来计算。
需FⅨ的总量=（欲要达到的血浆止血水平%-现测到的血浆水平%）×患者体重（kg），计算所需剂量。
临床上一般可依据表130- 2估计需要输注的因子的量。
预防性替代治疗
以前由于价格昂贵、血浆和血液制品供者有限以及血液传播性疾病的危险，大部分的医生不主张使用预防性替代治疗。近年来重组因子产品的出现克服了上述缺点，国外很多血友病中心已经把预防性替代治疗作为治疗重型血友病患者的常规。Johnson等研究者将重型血友病A患儿随机分为预防性治疗组和按需治疗组（在关节出血的时候输注重组体第Ⅷ因子），通过X线或磁共振影像学（MRI）检测关节（踝、膝、肘关节）指数，判断骨或软骨损伤程度。结果显示预防组（32名）和治疗组（33名），6岁时预防组93%和治疗组55%患儿的关节指数保持正常（P= 0. 006），治疗组比预防组平均每年关节及总的出血次数要高（P＜0. 001）；研究结果证实严重血友病A患儿预防性地使用重组体第Ⅷ因子，可阻止关节损伤和减少关节及其他出血的发生频率。目前多数学者主张在首次关节出血发生时（1～2岁时）就开始使用预防性替代治疗，确保体内因子水平维持在1%以上，否则应调整因子剂量和注射频率。预防性治疗通常只能预防自发性出血，治疗外伤所致的出血应该额外加量。
Malmo方案推荐的剂量是每次20～24U/kg体重的FⅧ输注，每周3次是足够的；FⅨ制品是每次25～40U/kg体重，每周2次。预防治疗的疗效是通过监测关节出血的发生频率以及定期详细的肌肉-关节检查来进行评价，如果疗效不满意，需要调整预防治疗的因子剂量。此种治疗可有效预防反复的关节腔出血和慢性血友病性关节病，能够显著提高血友病患者的生活质量。出现高滴度的抑制物和对凝血因子制品有回忆反应者被认为是预防性替代治疗的禁忌证。
血友病各种出血因子替代治疗用量及相应其他治疗
*对于髋关节出血，建议进行矫形外科评价，因为可能需要抽吸关节腔积血；#对于轻型或中间型血友病，若已知患者对DDAVP有反应，应使用DDAVP（0. 3g/kg）代替FⅧ；▲应在输注凝血酶原复合物4～6小时后使用；▼在停止治疗前应反复进行放射学评价
家庭治疗
家庭治疗在血友病治疗史中具有划时代的意义，目前在国外已广泛推广。除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可使用家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断以及治疗知识的教育，并在专业医师的指导下进行注射技术的培训，掌握熟练的操作技术，以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗，以防止大血肿的形成、畸形或残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。近几年来国外已经开展家庭预防性替代治疗，并取得了良好的效果。
围术期的治疗
血友病患者凡行外科手术，不论是择期手术还是急诊手术，都应做好充分的术前准备。术前必须明确诊断，检测是否存在因子抑制物，并准备充足的血源和因子制剂。在术中和术后要有适当的监测和康复措施。
血友病患者手术前应给予足量的替代因子（FⅧ或FⅨ）。对于大手术，术前1小时应确保因子水平在50%～80%，然后因子水平维持在30%～50% 10～14天。口腔手术前同样要求因子水平在50%～80%。为防止发生出血，术后可联合抗纤溶药物治疗7～10天。若术后伤口发生感染，或手术范围广泛，损伤较大，则应延长替代治疗时间。轻型血友病A患者，术前可使用DDAVP，最好与FⅧ联合使用；而轻型的血友病B患者，只能用FⅨ替代治疗。
替代治疗的并发症
输血相关性病毒感染
在基因重组的因子出现之前，血友病患者主要使用血浆来源的因子进行替代治疗，因此，血友病患者是输血相关性病毒感染的高危人群，这些病毒主要包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）以及微小病毒B19等。
在使用病毒灭活措施以前，几乎所有的接受替代治疗的血友病患者感染过HBV（表面抗体阳性），其中大约5%为慢性携带者（表面抗原阳性）。尽管目前仍有个别替代治疗的患者感染HBV，但随着灭活病毒的因子制剂的广泛应用、HBV疫苗的使用以及献血者HBV表面抗原的严格检测，HBV感染已经不再是血友病患者的主要问题。
国外报道在1985年以前，使用血浆来源的因子作为替代治疗的血友病患者，90%以上感染过HCV。HCV感染可致无症状的肝转氨酶升高，随后可演变成为持续携带病毒状态。研究显示HCV阳性的患者在20年内肝衰竭的发生率为10%～15%；若合并HIV感染则肝衰竭的发生率是单纯HCV阳性者的20倍。目前干扰素-α是治疗HCV感染效果较好的药物。
HIV发现于20世纪70年代，到20世纪80年代欧美国家血浆来源的因子浓缩制剂已被广泛污染，美国一项研究显示血友病患者中位预期寿命从70年代的68岁下降到80年代的40岁，HIV感染的血友病患者死亡率大大升高。目前尚无治疗HIV感染的特效药物，只有通过灭活病毒的因子制剂的应用、献血者HIV严格检测以及推广重组因子的使用来减少HIV的传播。
免疫功能的抑制
体外混合淋巴细胞培养发现，中等纯度的FⅦ较超高纯度的FⅦ对淋巴细胞增殖和细胞因子产生的抑制作用更为明显，这可能与两者中转化生长因子β浓度的不同有关。一组前瞻性随机对照研究显示在HIV血清阳性的患者中，由于长期使用中等纯度的产品所造成的免疫抑制要更为显著，表现为CD4阳性淋巴细胞的绝对数下降。若采用超高纯度的单克隆抗体纯化的因子，HIV血清阳性的患者CD4阳性淋巴细胞计数比较稳定。FⅧ的纯度和使用时间的长短与血友病A患者免疫功能的抑制相关。
其他
在输注因子时还可出现发热和过敏，发生时可用抗组胺药物和糖皮质激素治疗。尚未有使用FⅧ制剂发生血栓的报道，然而血友病B患者重复大量输注FⅨ可发生血栓。已有报道显示年轻的血友病B患者在治疗过程中可发生DIC、深静脉血栓、肺动脉栓塞以及心肌梗死等，这可能与FⅨ制剂的纯度有关，建议治疗时使用高纯度的FⅨ或重组的FⅨ。