乳腺癌保乳治疗相关的循证医学临床研究资料(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

1．美国乳腺和肠道外科辅助治疗计划B-06（NSABP B-06）

目的　比较保乳加腋窝淋巴结清扫联合或不联合放疗疗效是否等同于全乳切除加腋窝淋巴结清扫。

日期　1976-08～1984-01。

设计方法　诊断为乳腺癌（肿瘤最大径≤4cm，伴或不伴有临床腋窝淋巴结肿大，TNM分期I期或II期）的女性患者随机分为3组：全乳切除组、肿瘤局部广切组、肿瘤局部广切加术后放疗组。所有患者都行腋中、下群淋巴结清扫术；局部广切组需切除足够多的乳腺正常组织保证切缘阴性；腋窝淋巴结阳性的患者接受美法仑加氟尿嘧啶的化疗。全乳放疗剂量50Gy/25次。本试验还规定，局部广切组和局部广切联合放疗组中同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）只要有条件行单纯乳腺切除术或第2次肿瘤局部广切术，就不作为治疗失败，同时不影响无病生存率（DFS）。

入组情况　入组2 163例，其中全乳切除组713例，局部广切组719例，局部广切联合术后放疗组731例。部分患者未签署知情同意，淋巴结状态未知。实际分析中全乳切除对比局部广切对比局部广切联合术后放疗分别人组589、634、628例，局部广切对比局部广切联合术后放疗分别为570例和567例。

研究终点　DFS、无远处转移生存率（DDFS）、总生存率（OS）。

统计方法　生存分析（Kaplan-Meier分析，log-rank检验）、多因素分析、Grey检测、相对危险比、Cox风险回归模型。

结果　至2002年3月，有69%的患者至少随访20年。行局部广切术、局部广切联合放疗、全乳切除术患者DFS分别为（35±2）%、（35±2）%、（36±2）%。与仅行局部广切术组对比，加用术后放疗组能获得近似统计学差异增加的DFS（HR = 0.87，95% CI=0.75～1.01，P = 0.07）。行局部切除术联合术后放疗组同侧乳房肿瘤复发率为14.3%，而仅行局部广切术组同侧乳房肿瘤复发率为39.2%（P < 0.）。3组患者的DFS（P = 0.26）、DDFS（P = 0.34）、OS（P = 0.57）无显著统计学差异。仅行局部广切术对比行全乳切除术死亡HR = 1.05（95% CI=0.90～1.23，P = 0.51）；局部广切术联合术后放疗组对比全乳切除术死亡HR = 0.97（95% CI=0.83～1.14，P = 0.74）。而仅行局部广切术切缘阴性的患者对比联合放疗组死亡HR = 0.91（95% CI=0.77～1.06，P = 0.23）。术后放疗减少了切缘相关乳腺癌复发引发的死亡，而这一减少抵消了其他原因造成的死亡人数增加。

结论　本研究经20年的随访证明，局部广切术联合术后放疗依然是乳腺癌局部治疗的合适手段，可以提供肿瘤安全的切缘，达到可接受的美观结果。

文献出处　N Engl J Med, 2002,347:1233-1241.

2．世界卫生组织乳腺癌诊断治疗方法评估组Milan临床研究（WHO Milan trial）

目的　比较乳腺癌改良根治术与保乳手术的疗效是否有差异。

日期　1973～1980-05。

设计方法　患者确诊乳腺癌（肿瘤最大径<2cm）随机分成两组：一组行乳腺癌改良根治术，另一组行保乳手术（象限切除术）联合术后同侧全乳照射。所有患者行腋窝淋巴结清扫，腋窝淋巴结阳性的患者给予12个疗程的CMF方案辅助化疗。放疗剂量为50Gy/25次，局部瘤床加量10Gy。

入组情况　共入组701例（改良根治组349例，保乳+放疗组352例）。

研究终点　DFS、OS、同侧复发乳腺癌事件、单侧区域性复发、对侧乳腺癌发生率、远处转移生存率、疾病死亡以及乳腺癌相关死亡事件。

统计方法　生存分析（Kaplan-Meier分析，log-rank检测）、多因素分析、Grey检测、相对危险比、Cox风险回归模型。

结果　中位随访20年，保乳组有20例患者同侧乳房肿瘤复发，改良根治组有8例患者发生局部复发（P < 0.）；保乳组对比改良根治组的20年累积事件发生率分别为8.8%和2.3%。两组的对侧乳腺癌、远处转移和第二原发肿瘤的发生率无统计学差异。20年中位随访后，所有原因导致的死亡率在保乳组为41.7%，在改良根治组为41.2%（P = 1.0）。由于乳腺癌导致的死亡率在两组分别为26.1%和24.3%（P = 0.8），同样无统计学差异。

结论　长时间的随访证明，乳腺癌保乳手术与改良根治术对患者生存上无显著差异。保乳手术是乳房肿瘤较小患者的安全选择。

文献出处　N Engl J Med, 2002,347:1227-1232.

3．欧洲癌症研究治疗组织10801临床研究（EORTC 10801）

目的　比较乳腺癌改良根治术与保乳手术联合术后放疗的疗效有无差异。

日期　1980～1986。

设计方法　组织学证实浸润性乳腺癌，TNM分期I期或II期（肿瘤最大径≤5cm，伴或不伴有腋窝淋巴结肿大）的患者随机分成改良根治组和保乳组。保乳组确保切缘>1cm，所有患者行腋窝淋巴结清扫。保乳组的患者术后行全乳放疗，剂量为50Gy/25次，瘤床加量25Gy，大部分为铱植入内照射。腋窝淋巴结转移且年龄≤55岁的患者术后行CMF方案化疗6个疗程。

入组情况　共入组902例，其中466例行保乳手术联合放疗，436例行全乳切除术。到中位随访20年，有随访资料的分析人数保乳组为448例，全乳切除组为420例。

研究终点　至远处转移时间、DFS、OS、同侧复发乳腺癌事件、单侧区域性复发、对侧发生乳腺癌、远处转移生存率、疾病死亡以及乳腺癌相关死亡事件。

统计方法　生存分析（Kaplan-Meier分析，log-rank检测）、多因素分析、相对危险比、Cox风险回归模型。

结果　中位随访22.1年（IQR 18.5～23.8），全乳切除组有175例患者（42%）发生远处转移，而保乳组有207例患者（46%）发生远处转移。全乳切除组有232例患者（55%）死亡，而保乳组有274例患者（61%）死亡。保乳组与全乳切除组DDFS（HR = 1.13，95% CI=0.92～1.38，P = 0.23）及至死亡时间（HR = 1.11，95% CI=0.94～1.33，P = 0.23）无统计学差异。随访20年远处转移事件累积发生率全乳切除组为42.6%（95% CI=37.8～47.5），保乳组为46.9%（95% CI=42.2～51.6）。20年OS全乳切除组为44.5%（95% CI=39.3～49.5），保乳组为39.1%（95% CI=34.4～43.9）。两组至远处转移时间及OS的年龄分组均无统计学差异（至远处转移时间：<50岁为1.09年（95% CI=0.79～1.51），≥50岁为1.16年（95% CI= 0.90～1.50）；OS：<50岁为1.17年（95% CI=0.86～1.59），≥50岁为1.10年（95% CI=0.89～1.37）。

结论　本研究结果证实肿瘤≤5cm，年龄>35岁的乳腺癌患者可以接受保乳治疗。随着外科学技术的发展、核素等新技术的开展和全身治疗的发展，能够更好地降低保乳手术较全乳切除带来的更高的局部复发风险。

文献出处　Lancet Oncol, 2012,13（4）:412-419.

4．NCI:早期乳腺癌保乳治疗研究

目的　比较早期乳腺癌患者接受保乳治疗联合术后放疗与改良根治术疗效有无差异。

日期　1979-07～1987-12。

设计方法　临床诊断I/II期的浸润性乳腺癌患者（T1或T2，肿瘤最大径≤5cm, N0或N1 M0），均为单个病灶，无对侧乳腺癌病史，无佩吉特病者可入组。根据年龄、腋窝状态配对，随机分成两组：全乳切除加腋窝淋巴结清扫和保乳手术加腋窝淋巴结清扫联合术后放疗。保乳手术要求切除所有大体肿瘤，并未要求镜下切缘阴性。如果首次手术未完成可以进行第二次切除，若两次手术后仍有残余则行全乳切除术。全乳放疗剂量为4 500～5 040cGy，瘤床加量1 500～2 000cGy（81%患者采用铱植入内照射，19%患者采用电子线加量）。腋窝淋巴结转移的患者采用环磷酰胺联合多柔比星方案辅助化疗。1985年以后，绝经后腋窝淋巴结阳性患者进行了5年他莫昔芬内分泌治疗。

入组情况　237列患者中116例行全乳切除，121例行保乳手术。

研究终点　DFS、OS、对侧乳腺癌发病率。

统计方法　Cox风险回归模型、Kaplan-Meier分析、Mantel-Haenszel检测。

结果　中位随访10.1年（5.9～14.3年），两组DFS和OS无统计学差异。10年OS全乳切除组为75%，保乳加放疗组为77%（P = 0.89）。10年DFS全乳切除组为69%，保乳加放疗组为72%（P = 0.93）。局部－区域复发定义为同侧锁骨上、腋窝或内乳淋巴结区域复发，胸壁复发或乳腺术野区域复发。乳房区域内的复发如果能通过全乳切除成功治疗则不视为局部－区域复发。10年随访时的局部－区域复发率全乳切除组为10%，而保乳加放疗组在出现复发再次行全乳切除后局部－区域复发率为5%（P = 0.17）。

结论　I期和II期乳腺癌保乳手术联合放疗的10年随访疗效等同于全乳切除术。

文献出处　N Engl J Med, 1995,332（14）:907-911.

5．Danish随机DBCG-82TM临床研究

目的　比较保乳联合术后放疗与改良根治术长期疗效有无差异。

日期　1983-01～1989-03。

设计方法　5cm、皮肤侵犯、脉管癌栓、腋窝淋巴结阳性）在全乳切除术后也行标准术后放疗，包括胸壁和区域淋巴引流区。高危组患者术后还需行8个疗程的CMF方案化疗。绝经后患者行他莫昔芬1年辅助内分泌治疗。

入组情况　入组的924例患者中有793例患者进行统计学分析，其中404例（51%）行保乳手术，389例（49%）行全乳切除术。

研究终点　无复发生存率（RFS）、OS。

统计方法　卡方检验、Kaplan-Meier分析、log-rank检验。

结果　中位随访10年，随机分组的793例患者中，两组10年RFS和20年OS无显著统计学差异（P = 0.95，P = 0.10）。复发作为首发事件在保乳组与全乳切除组同样无统计学差异（P = 0.27）。从复发类型来看，第二原发与保乳手术存在相关性，而真正复发则与全乳切除相关（P < 0.）。

结论　长期随访资料证明，保乳手术与全乳切除的局部肿瘤控制、RFS及OS具有相似疗效。局部治疗失败中第二原发与保乳手术相关，而全乳切除术后主要表现为真正复发。

文献出处　Acta Oncol, 2008,47（4）:672-681.

（杨犇龙）