乳腺癌的芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

初始治疗

ATAC

目的　比较阿那曲唑（1mg）与他莫昔芬（20mg）辅助治疗绝经后妇女早期乳腺癌的疗效与安全性。

日期　1996-07～2000-03。

设计方法　绝经后浸润性乳腺癌患者，在完成手术/化疗/放疗后，随机按1:1:1分为3组，阿那曲唑（1mg/d）+安慰剂（n = 3 125）；他莫昔芬（20mg/d）+安慰剂（n = 3 116）；阿那曲唑（1mg/d）+他莫昔芬（20mg/d）（n = 3 125）。

入组情况　共入组9 366例。

研究终点　主要终点DFS、安全性和治疗耐受情况；次要终点为至复发时间、至远处复发时间、对侧新发乳腺癌发生率、OS、复发后或无复发死亡率。

统计方法　log-rank检验、Cox比例风险模型、Fisher精确检验。

结果　中位随访120个月的结果显示，全分析集病例中，与他莫昔芬组相比，阿那曲唑组的DFS（HR = 0.91，P = 0.04）、至复发时间（HR = 0.84，P=0.001）、至远处转移时间（HR = 0.87，P = 0.03）均显著改善。激素受体阳性病例中，阿那曲唑组的DFS（HR = 0.86，P = 0.003）、至复发时间（HR = 0.79，P = 0.000 2）、至远处转移时间（HR = 0.85，P = 0.02）也较他莫昔芬组显著改善。激素受体阳性病例中，阿那曲唑组和他莫昔芬组至复发时间的绝对差值随时间延长而增大（5年2.7%，10年4.3%）；虽然8年后的残留效应减小，治疗结束后阿那曲唑组的复发率仍显著低于他莫昔芬组（HR = 0.81，P = 0.03）。激素受体阳性的亚组病例中，阿那曲唑组复发后死亡率较他莫昔芬组有减小的趋势（HR = 0.87，P = 0.09），但两组的整体死亡率无差异（HR=0.95，P = 0.4）。阿那曲唑组在治疗中发生更多的骨折（451例对比351例，OR = 1.33，P < 0.000 1），但治疗结束后随访期间两组的骨折发生率相似（110例对比112例，OR=0.98，P = 0.9）。阿那曲唑组治疗相关严重不良事件发生率较他莫昔芬组低（223例对比369例，OR = 0.57，P < 0.000 1），但治疗结束后两组的治疗相关严重不良事件发生率相似（66例对比78例，OR = 0.84，P = 0.3）。两组非乳腺癌导致的死亡相似，其他肿瘤的总发生率也相似（425例对比431例）。阿那曲唑组的结肠癌（66例对比44例）和肺癌（51例对比34例）发生率相对较高，而子宫内膜癌（6例对比24例）、黑色素瘤（8例对比19例）和卵巢癌（17例对比28例）发生率较低。没有发现新的安全问题。

结论　这些数据证实在激素敏感的绝经后妇女早期乳腺癌患者中，阿那曲唑作为早期辅助治疗药物的长期疗效和安全性优于他莫昔芬。

文献出处　Lancet, 2002,359（9324）:2131-2139.

Cancer, 2003, 98（9）:1802-1810.

Lancet, 2005,365（9453）:60-62.

Lancet Oncol, 2008,9（1）:45-53.

Lancet Oncol, 2010,11（12）:11:35-1141.

BIG 1-98

目的　比较他莫昔芬和来曲唑作为绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助治疗的疗效。

日期　1998-03～2003-05。

设计方法　入组患者随机分为4组：A组（n = 2 459）接受他莫昔芬治疗5年；B组（n = 2 463）接受来曲唑治疗5年；C组（n = 1 548）在他莫昔芬治疗2年后序贯来曲唑治疗3年；D组（n = 1 540）在来曲唑治疗2年后序贯他莫昔芬治疗3年。2005年1月初步试验结果公布后，他莫昔芬组2 459例患者中有619例（25.2%）转为来曲唑治疗。

入组情况　共入组8 010例。

研究终点　主要终点事件为DFS，次要终点事件包括OS、无全身性疾病生存率和安全性。

统计方法　Cox比例风险模型、Kaplan-Meier曲线分析、逆概率截尾加权分析（IPCW）模型。

结果　经过中位25.8个月的随访，来曲唑组和他莫昔芬组5年DFS分别为84%和81.4%，两组的绝对差异达2.6%，HR= 0.81（P = 0.003）。与他莫昔芬相比，来曲唑组乳腺癌术后远处转移的风险降低27%（P = 0.006）；同时，来曲唑组死亡率也下降14%，尽管没有达到统计学差异。中位随访71个月的资料表明，与单用来曲唑相比，序贯治疗没有明显改善DFS（HR：他莫昔芬→来曲唑为1.05；来曲唑→他莫昔芬为0.96），但他莫昔芬→来曲唑组与单用来曲唑组相比，复发时间更早。来曲唑单药与他莫昔芬单药组的OS没有显著差异（HR = 0.87，P = 0.08）。

由于BIG 1-98研究在2005年中位随访25.8个月的核心分析中观察到来曲唑治疗显示出明显优势，被要求他莫昔芬组揭盲并允许该组患者交叉选择来曲唑治疗，故有619例（25.2%）他莫昔芬单药治疗组的患者选择交叉至来曲唑治疗组。故按照传统的统计方法可能造成结果出现偏差，因此BIG 1-98研究中单药来曲唑与他莫昔芬5年相比的分析采用了IPCW。中位随访74个月，来曲唑治疗显著降低OS风险，降幅达18%（HR = 0.82）。来曲唑组和他莫昔芬组基于IPCW估算的5年OS分别为91.8%和90.4%；DFS和至远处复发时间（TDR）的 HR分别为0.83和0.80（DFS、OS和TDR的 P < 0.05）。提示5年来曲唑治疗较他莫昔芬改变了DFS，其HR值分别介于ITT分析与截尾分析之间。而中位随访时间8.1年的更新结果中，通过IPCW分析结果提示，服用来曲唑的患者预后显著好于他莫昔芬，DFS、OS、DDFS、乳腺癌无病生存时间间隔的HR分别为0.82、0.79、0.79、0.80。任何一种序贯用药方式与来曲唑单药相比，在上述4个研究终点上比较都没有统计学差异。

结论　对于激素敏感绝经后乳腺癌患者，来曲唑作为辅助治疗的初始用药优于他莫昔芬，显著减低绝经后激素受体阳性乳腺癌女性的死亡、复发及远处复发风险。

文献出处　J Clin Oncol, 2011,29（9）:1117-1124.

Lancet Oncol, 2011,12（12）:1101-1108.

J Clin Oncol, 2011,29（9）:1093-1095.

转换试验

ARNO 95

目的　通过前瞻性随机对照研究比较2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬的疗效。

日期　1996-12～2002-08。

设计方法　接受2年的他莫昔芬治疗后，随机分为改用阿那曲唑（1mg/d）或者继续服用他莫昔芬（20mg/d或30mg/d），继续服用3年。期间接受每6个月1次的随访，3年后每年随访1次。

入组情况　共979例。年龄≤75岁的绝经后女性，病理学组织学确定为I～Ⅲ级的浸润性乳腺癌（pT1～3），淋巴结pN0～2，无远处转移，手术后接受2年不间断的他莫昔芬治疗（20mg/d或30mg/d）且无复发。ITT分析人数979例，改用阿那曲唑组489例，继续服用他莫昔芬组490例。

研究终点　主要研究终点为DFS（包括局部或远处复发、新的对侧乳腺癌或者死亡）；次要研究终点为OS和安全分析。

统计方法　ITT人群分析、Kaplan-Meier法、Cox比例风险模型、Mantel-Haenszel检测。

结果　与继续他莫昔芬组相比，转换至阿那曲唑组患者的复发风险显著降低（HR = 0.66，P = 0.049），同时能提高OS（HR = 0.53，P = 0.045）。与继续他莫昔芬组相比，转换至阿那曲唑组患者有更少的严重不良事件（22.7%对比30.8%），主要与他莫昔芬组患者有较多的子宫内膜事件相关。阿那曲唑的安全性数据与之前的报道一致，没有发现新的安全事件。

结论　对于已接受2年他莫昔芬作为辅助治疗的绝经后乳腺癌患者，与继续服用他莫昔芬相比，转换成阿那曲唑继续服用3年能显著降低复发率并提高OS。

文献出处　J Clin Oncol, 2007,25（19）:2664-2670.

ABCSG 8

目的　评估低至中危绝经后乳腺癌患者他莫昔芬序贯阿那曲唑与5年他莫昔芬的疗效。

日期　1996-01～2003-07。

设计方法　激素受体阳性分级为G1～2的患者在服用2年他莫昔芬辅助治疗后随机分为继续服用3年他莫昔芬和改用3年阿那曲唑。G3和T4肿瘤以及辅助化疗的患者均被排除。

入组情况　共入组3 714例。

研究终点　主要研究目的EFS，次要目标为OS和安全性。

统计方法　ITT分析、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、Cox比例风险模型。

结果　中位随访60个月结果，中位年龄63.8岁，75%的患者为淋巴结阴性，75%为T1期肿瘤。序贯治疗组总体疗效优，无远处复发生存率有显著差异（HR=0.78，P = 0.046），但DFS（HR = 0.91，P=0.331）和OS（HR = 0.87，P = 0.339）无显著差异，而无复发生存有临界优势（HR = 0.80，P = 0.064）。该研究显示，对低危患者，序贯治疗与单用他莫昔芬治疗相比，可降低复发率。

结论　尽管研究对象为低危复发的乳腺癌患者，但是2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑组仍然能看到微弱的生存获益和较低的不良反应。

文献出处　J Clin Oncol, 2012,30（7）:722-728.

ITA

目的　比较接受他莫昔芬辅助内分泌治疗2～3年后转换为阿那曲唑与5年他莫昔芬治疗的疗效。

日期　1998-03～2002-12。

设计方法　448例激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者进入试验。在手术加或不加辅助化疗加或不加放疗后，都完成了2～3年的他莫昔芬辅助内分泌治疗后随机分成两组：一组继续应用他莫昔芬（20mg/d）至5年；另一组则改用阿那曲唑（1mg/d）2～3年直至内分泌治疗总时间为5年。

入组情况　共入组448例。

研究终点　主要研究终点DFS，次要研究终点EFS、OS和安全性。

统计方法　Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、卡方检验、Fisher精确检验。

结果　中位随访64个月（12～93个月），他莫昔芬组报道了63个事件，而阿那曲唑组为39个事件（HR=0.57，P = 0.005）。阿那曲唑组的RFS和OS比对照组长（HR=0.56，P = 0.01；HR = 0.56，P = 0.1）。然而OS差异没有统计学意义。总体来说，阿那曲唑组患者不良事件发生较多（209例对比151例，P < 0.），但是两组间发生严重不良事件的患者没有显著差异（分别为37例对比40例，P = 0.7）。

结论　对激素受体阳性、淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者，2～3年他莫昔芬辅助治疗后转换为阿那曲唑治疗能提高DFS和RFS。

文献出处　Ann Oncol, 2006,17（suppl 7）: 10-14.

ARNO 95、ABCSG 8和ITA meta分析

目的　比较绝经后激素受体阳性乳腺癌他莫昔芬2～3年转换阿那曲唑辅助治疗至5年与持续他莫昔芬治疗5年的疗效，对最近的临床试验数据进行meta分析，探讨在单项临床试验中的无事件生存优势是否能够转化成患者的长期受益，包括OS的改善。

日期　1996～2003。

设计方法　meta分析ABCSG 8、ARNO 95以及ITA 3项研究，组织学确定为乳腺癌的激素受体阳性绝经后患者，在2～3年他莫昔芬辅助治疗后随机分为继续他莫昔芬20mg/d或30mg/d（n = 1 997）或者转换为阿那曲唑1mg/d（n = 2 009）2～3年直至服用满5年。

入组情况　该meta分析总共纳入了3项临床试验中的4 006例患者，其中2 579例来自ABCSG 8试验，979例来自ARNO 95试验，448例来自ITA试验。

研究终点　DFS、EFS、DDFS、OS。

统计方法　采用分层Cox比例风险模型分析。

结果　与仍然使用他莫昔芬治疗的患者相比，转换成阿那曲唑治疗的患者有下列治疗受益：DFS提高41%（HR = 0.59，P < 0.000 1），EFS提高45%（HR = 0.55，P < 0.000 1），DDFS提高39%（HR = 0.61，P=0.001 5），OS提高29%（HR = 0.71，P = 0.037 7）。在这些试验中，阿那曲唑和他莫昔芬的安全性问题与既往的研究发现相同，没有出现任何新的安全性问题。

结论　这些结果表明，在单项试验中他莫昔芬转向阿那曲唑的无事件生存受益，确实能够转化成OS受益。这个结果证实了目前正在接受他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女在完成他莫昔芬治疗2～3年后应当转换成阿那曲唑治疗。

文献出处　Lancet Oncol, 2006,7（12）:991-996.

IES-031

目的　比较绝经后ER阳性的早期乳腺癌患者，术后2～3年他莫昔芬治疗序贯使用依西美坦至5年是否在DFS上优于术后5年他莫昔芬方案。

日期　1998-02～2003-02。

设计方法　多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究分为两组，研究组接受术后他莫昔芬辅助内分泌治疗2～3年，再服用依西美坦至5年；对照组术后他莫昔芬辅助内分泌治疗5年。

入组情况　共有4 742例患者进入研究，随机分组后发现192例患者不合格。

研究终点　主要终点指标为DFS；次要终点指标为生存期、对侧乳腺癌发生率、长期毒性。

统计方法　ITT分析、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验。

结果　中位随访30.6个月。主要预后因素两组均衡。依西美坦组的DFS显著长于他莫昔芬组（HR = 0.68，P = 0.000 05），3年DFS，依西美坦组为91.5%，他莫昔芬组为86.8%。依西美坦显著降低对侧复发乳腺癌的风险（HR = 0.44，P = 0.04）。依西美坦提高3年OS 11%（P = 0.41）。相对于他莫昔芬组，依西美坦组妇科综合征、阴道出血、静脉栓塞等不良反应显著减少，但关节痛与腹泻显著增加（P < 0.）。子宫内膜癌、肺癌、黑素瘤在依西美坦组发生比他莫昔芬组少。

结论　2～3年他莫昔芬序贯依西美坦至5年比持续5年他莫昔芬能显著提高DFS，且能改善患者预后。

文献出处　N Engl J Med, 2004,350（11）: 1081-1092.

TEAM

目的　比较5年依西美坦与2.5～3年他莫昔芬序贯2.5～3年依西美坦至5年的RFS。

日期　2001-01～2006-01。

设计方法　评估他莫昔芬2.5～3年后序贯依西美坦共5年的治疗，与初始依西美坦5年治疗进行比较。

入组情况　共入组9 779例患者。

研究终点　主要研究终点为DFS。

统计方法　ITT分析、Cox比例风险模型、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验。

结果　2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗（ITT）人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%（RFS的 HR=0.85，P = 0.05），远处转移风险显著降低19%（至远处转移时间的HR = 0.81，P < 0.03）。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗，因此ITT人群的疾病风险下降11%（DFS的HR = 0.89，P = 0.12），未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后，依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17%（DFS的 HR = 0.83，P = 0.02）。荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例，由于这些入组患者的危险度比其他国家的入组患者略高，因此在对荷兰/比利时入组的3 167例患者的分析中，依西美坦组DFS较他莫昔芬组显著改善，疾病风险降低23%（DFS的HR = 0.77，P= 0.02）。

2011年Lancet报道显示，在随访5年时依西美坦起始治疗5年与他莫昔芬序贯依西美坦疗效没有差异。9 779例患者随机入序贯治疗组（n = 4 875）和单用依西美坦组（n = 4 904），其中意向分析的分别为4 868例和4 898例患者。序贯组有4 154例（85%）、单用依西美坦组有4 186例（86%）患者在第5年时仍无病生存（HR = 0.97，P = 0.604）。至复发时间的 HR = 0.94，P = 0.293。OS的HR = 1.00，P = 0.999。不良事件与其他研究相似，序贯治疗组较高的不良事件包括妇科症状（20%对比11%）、静脉血栓形成（2%对比1%）以及子宫内膜异常（4%对比<1%），肌肉骨骼不良事件（50%对比44%）、高血压（6%对比5%）和高脂血症（5%对比3%）则较多发生在单用依西美坦组。

结论　对激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者，单独依西美坦辅助内分泌治疗或者他莫昔芬序贯依西美坦方案辅助内分泌治疗都是合适的可选方案。

文献出处　J Clin Oncol, 2011,30（7）:709-717.

延长试验

ABCSG 6a

目的　研究在他莫昔芬治疗5年后进行阿那曲唑延长治疗的疗效。

日期　1996～1997。

设计方法　是ABCSG 6的延续，856例激素受体阳性绝经后早期乳腺癌（中位年龄61.8岁）在完成5年的他莫昔芬辅助治疗后随机分组，分别接受阿那曲唑序贯治疗3年组，或无序贯治疗组。

入组情况　共入组856例。

研究终点　主要终点是RFS。

统计方法　Cox比例风险模型、Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、Logistic回归分析。

结果　中位随访62.3个月，在他莫昔芬治疗5年后进行阿那曲唑延长治疗3年组（n = 387），与无延长治疗（n = 469）相比，能显著降低38%复发风险，包括局部-区域复发、对侧乳腺癌、远处转移（HR = 0.62，P = 0.031）。两组OS差异没有统计学意义（HR=0.89，P = 0.570）。服用阿那曲唑患者耐受性很好，均为预期结果，两组间有区别的不良反应为潮红、乏力、嗜睡、过敏、皮肤毒性、皮疹、脱发。

结论　5年辅助他莫昔芬内分泌治疗后，继续服用阿那曲唑能使患者获益，需要更多研究来确定最佳的延长服用时间

文献出处　Lancet, 2007,369（9561）:559-570.

MA 17

目的　绝经后乳腺癌患者完成他莫昔芬辅助治疗5年后继续使用来曲唑进行后续强化辅助治疗，是否能进一步减少复发和死亡率。

日期　1998-08～2002-09。

设计方法　双盲、安慰剂对照，在绝经后乳腺癌患者中检测完成5年他莫昔芬辅助内分泌治疗后分为两组：一组继续5年来曲唑治疗；另一组服用安慰剂。

入组情况　共随机入组了5 187例患者，因18例来曲唑组患者和12例安慰剂组患者没有基线调查表格而未纳入分析。共2 575例用来曲唑患者，2582例用安慰剂患者纳入分析。

研究终点　主要研究终点为DFS，次要研究终点包括DDFS、OS、生活质量和长期安全性的评估。

统计方法　卡方检验、log-rank检验、Cox比例风险模型。

结果　来曲唑组发生复发转移75例，而安慰剂132例。经过统计推算，4年DFS来曲唑组是93%，安慰剂组是87%，来曲唑组相对于安慰剂组复发风险比为0.57，（P = 0.000 08）。31例来曲唑组患者和42例安慰剂组患者死亡。来曲唑组的估计4年OS为96%，安慰剂组为94%，来曲唑组相对于安慰剂组的死亡危险比为0.76，无显著差异（P = 0.25）。轻度潮热、关节炎、关节疼痛和肌肉疼痛在来曲唑组较常见，但是阴道不规则出血的比例较低。来曲唑组和安慰剂组分别有5.8%和4.5%新诊断骨质疏松（P = 0.07），骨折比例也相似。安全性的结论是来曲唑的耐受性很好，由于不良反应引起的停药与安慰剂组相比没有差异。

根据伦理学原则，试验破盲，所有对照组患者均转入治疗组，接受来曲唑治疗。来曲唑组的估计4年DFS上升至94.7%，安慰剂组为89.8%。来曲唑组相对于安慰剂组的复发风险比为0.58，有显著差异（P = 0.000 04），这意味来曲唑显著降低复发风险达42%。OS的改善在两组间未见显著差异（HR = 0.82，P = 0.3）。但是对于淋巴结阳性患者，来曲唑可降低死亡率达39%（HR = 0.61，P = 0.04）。

2007年更新的亚组结果提示，在ER阳性/PR阳性亚组患者中（n = 3 809）来曲唑组相对于安慰剂组复发风险比为0.49，而ER阳性/PR阴性亚组（n = 636）为1.21。ER阳性/PR阳性亚组患者中，来曲唑组的DDFS和OS显著降低（HR = 0.53和0.58）。ER阳性/PR阳性和ER阳性/PR阴性两亚组DFS有显著差异（P = 0.02），而DDFS和OS没有显著差异（P = 0.06，P = 0.09）

结论　在完成标准5年他莫昔芬治疗后，与安慰剂对照相比，继续来曲唑治疗能显著提高DFS。ER阳性/PR阳性亚组患者更能从来曲唑治疗中得到DFS、DDFS和OS的获益。但是，因为患者受体状态并不是中心统一检测，所以在临床中仍然要根据实际情况决定。

文献出处　J Clin Oncol, 2007,25（15）:2006-2011.

NSABP B-33

目的　研究使用依西美坦延长辅助内分泌治疗是否能降低患者的复发率。

日期　2001-05～2003-10。

设计方法　临床确诊为T1～3N1M0期绝经后乳腺癌患者在完成5年他莫昔芬辅助治疗后仍然无病生存，将随机入组为口服依西美坦（25mg/d）或安慰剂服用5年。在该试验进行期间，由于MA 17试验结果显示来曲唑可显著改善已接受他莫昔芬治疗5年的绝经后乳腺癌患者的DFS，因此NSABP B-33试验中止了随机双盲，并将依西美坦的治疗时间延长至5年。

入组情况　1 598例患者被随机。1 577例患者符合入组标准。72%（560/783例）依西美坦组患者完成依西美坦治疗；44%（344/779例）位安慰剂组患者转换至服用依西美坦组。

研究终点　主要研究目的为DFS，次要研究目的为OS、至治疗失败时间，应用总碱性磷酸酶、骨折病史和身高测量来评估骨事件。

统计方法　Kaplan-Meier曲线、log-rank检验、卡方检验。

结果　尽管有相互交叉，根据中位随访30个月的结果来看，依西美坦组和安慰剂组的DFS分别为91%和89%（RR=0.68，P = 0.07），两组间DFS差异在统计学上临界有显著意义。RFS分别为96%和94%（RR = 0.44，P = 0.004），但OS相似（安慰剂组13例死亡对比依西美坦组16例死亡，RR = 1.2，P = 0.63）。在不良反应方面，两组均有1%的4级毒性，3级毒性在依西美坦组和安慰剂组中分别是9%和6%（P = 0.03）。最常见的3～4度不良反应是关节疼痛、乏力和骨痛。依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%，乏力发生率分别0.9%和0.5%，骨痛发生率分别为0.5%和0.7%。在揭盲6个月后两组分别有28例和20例发生骨折（P = 0.33）。

结论　尽管由于提前结束入组，且较多对照组患者交叉到依西美坦组治疗，早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗5年后，再接受依西美坦治疗5年，RFS可获得显著改善，DFS也有获益趋势，而不良反应未见显著增加。

文献出处　J Clin Oncol, 2008,26（12）:1965-1971.