乳腺癌贝伐单抗靶向新辅助治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

NSABP B-40

目的　该试验旨在HER-2阴性、可手术乳腺癌患者中评价多西他赛新辅助化疗加用卡培他滨或吉西他滨后序贯多柔比星/环磷酰胺的疗效和安全性，并评价在化疗方案基础上加用贝伐单抗的疗效和安全性。

日期　2007-01～2010-06。

设计方法　该试验是Ⅲ期、随机、国际多中心临床试验，将HER-2阴性、可手术乳腺癌患者随机分为以下3个新辅助化疗方案组：T→AC组，多西他赛100mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。TX→AC组，多西他赛75mg/m2第1天，联合卡培他滨825mg/m2每天2次第1～14天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。GT→AC组，多西他赛75mg/m2第1天，联合吉西他滨1 000mg/m2第1、8天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。其中一半患者继续被随机分配至贝伐单抗治疗组（分组表示为多西他赛-贝伐单抗组、多西他赛-卡培他滨-贝伐单抗组和多西他赛-吉西他滨-贝伐单抗组）。具体方案为：在新辅助化疗的前6个疗程同时联合贝伐单抗15mg/kg，每3周1个疗程，共6个疗程；术后再继续贝伐单抗15mg/kg，每3周1个疗程，共10个疗程。如果患者完成4个疗程AC方案化疗，则手术距离贝伐单抗末次治疗至少9周；如果患者提前中止，未按计划完成新辅助化疗，则手术距离贝伐单抗末次治疗至少4周，但更倾向于6周。

入组情况　该试验共入组1 206例患者，其中多西他赛组201例、多西他赛-贝伐单抗组199例、多西他赛-卡培他滨组204例、多西他赛-卡培他滨-贝伐单抗组201例、多西他赛-吉西他滨组197例、多西他赛-吉西他滨-贝伐单抗组204例。

研究终点　主要研究终点为乳腺pCR，次要研究终点为乳腺和淋巴结的pCR、以多西他赛为基础的新辅助化疗结束后的临床缓解、新辅助化疗结束后的临床缓解、发生心脏事件（定义为NYHA Ⅲ～Ⅳ级充血性心力衰竭）的患者比例、不良反应（包括除充血性心力衰竭之外的其他心脏事件）。

结果　在多西他赛新辅助化疗基础上加用卡培他滨或吉西他滨并未显著增加患者的乳腺和淋巴结pCR。加用卡培他滨或吉西他滨可增加患者不良反应的发生率，多西他赛-卡培他滨组主要是由于2～3级手足综合征的增加，而多西他赛-吉西他滨组与多西他赛组相比增加最为显著的是中性粒细胞减少。

在新辅助化疗基础上加用贝伐单抗可显著提高患者的乳腺pCR（28.2%对比34.5%，P =0.02），而这一效应在激素受体阳性患者中更为明显（15.1%对比23.2%，P =0.007），但在激素受体阴性患者中较微弱（47.1%对比51.5%，P = 0.34）。同时，在多西他赛-卡培他滨新辅助化疗方案基础上联合贝伐单抗可显著提高患者的乳腺pCR（36.1%对比23.5%，P = 0.009），但在多西他赛-吉西他滨（35.8%对比27.6%，P = 0.10）或多西他赛方案（31.6%对比33.7%，P = 0.75）基础上加用贝伐单抗并未发现同样结果。

加用贝伐单抗同样会增加患者的不良反应，尤其是高血压、黏膜炎和手足综合征。接受贝伐单抗治疗同样会显著增加左心室功能不全的发生率。

结论　在新辅助化疗基础上加用卡培他滨或吉西他滨均未能显著提高患者的pCR，这一结果验证了相关辅助治疗试验的阴性结果，如FinXX、USON 01062和tAnGo等试验。而在新辅助化疗基础上加用贝伐单抗可显著提高患者的乳腺pCR，但并未显著提高患者的乳腺和淋巴结pCR。同时，加用贝伐单抗会增加患者的不良反应。

文献出处　N Engl J Med, 2012,366（4）:310-320.

GeparQuinto

目的　该试验旨在HER-2阴性乳腺癌患者中比较新辅助化疗加用贝伐单抗与单纯新辅助化疗的疗效和安全性。

日期　2007-11～2010-06。

设计方法　该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阴性乳腺癌患者随机分为以下两个新辅助治疗组：EC→T组，表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯多西他赛100mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。ECB→TB组，新辅助化疗方案同EC→T组；自EC方案第1个疗程第1天起联合贝伐单抗15mg/kg第1天，每3周1个疗程，共8个疗程。如果患者在EC化疗4个疗程后经超声检查未发现患者病灶缓解，则研究方案治疗中止，并进一步随机分入紫杉醇周疗组或紫杉醇周疗联合依维莫司组。如果患者疾病进展，则研究方案治疗中止，进一步的局部或全身治疗方案由研究者决定。患者必须在末次贝伐单抗治疗28以后才可接受手术。

入组情况　该试验共入组1 948例 HER-2阴性患者，单纯新辅助化疗组和贝伐单抗组各974例。

研究终点　主要研究终点为pCR，次要研究终点为不良反应、治疗依从性、术前乳腺原发灶和淋巴结缓解率（包括体检评估和影像学如超声、钼靶、MRI评估）、新辅助化疗后病理分期为T0/isN0或T0N0/+或T0/isN0/+的比例、保乳率。

统计方法　该试验采用ITT原则，双侧显著性检验。

结果　单纯新辅助化疗组和贝伐单抗组分别有144例（14.9%）和176例（18.4%）患者达到pCR（OR=1.29，95% CI=1.02～1.65，P = 0.04）。进一步的亚组分析发现，669例三阴性乳腺癌中单纯新辅助化疗组和贝伐单抗组的pCR分别为27.9%和39.3%（P = 0.003），而在1 262例激素受体阳性患者中两组的pCR分别为7.8%和7.7%（P = 1.00）。贝伐单抗组患者的总临床缓解率显著高于单纯新辅助化疗组（87.4%对比79.6%），两组的保乳率均为66.6%。贝伐单抗特有的不良反应包括出血和动脉性高血压等。另外，贝伐单抗组中性粒细胞减少性发热、感染、黏膜炎和手足综合征的发病率亦显著高于单纯新辅助化疗组。而贝伐单抗组的手术并发症略高于对照组，但两组之间的差异无统计学意义。

结论　在新辅助化疗基础上加用贝伐单抗可显著提高HER-2阴性乳腺癌患者pCR，而这一疗效主要局限在三阴性乳腺癌患者中。

文献出处　N Engl J Med, 2012,366（4）:299-309.