乳腺癌前哨淋巴结活检术的循证医学临床研究资料(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

SNB 185临床试验

目的　评估前哨淋巴结活检术替代常规腋窝淋巴结清扫术的安全性与可行性。

日期　1998-03～1999-12。

设计方法　入组患者被随机分入两组：第一组患者无论前哨淋巴结的病理学状态都行腋窝淋巴结清扫术；第二组患者仅在前哨淋巴结活检阳性时行腋窝淋巴结清扫术。

入组情况　共有516例患者入组。其中257例患者进入腋窝淋巴结清扫组，259例患者进入前哨淋巴结活检组。

研究终点　主要研究终点为前哨淋巴结对于腋窝淋巴结状态的预测准确性，次要研究终点为前哨淋巴结阴性患者的生活质量、淋巴结复发率、DFS与OS。

结果　在腋窝淋巴结清扫组中，有32.3%（83/257例）的患者至少有1个阳性前哨淋巴结；而在前哨活检组患者中，有35.5%（92/259例）的患者前哨淋巴结阳性。在腋窝淋巴结清扫组中，前哨淋巴结预测腋窝淋巴结病理学状态的准确率为96.9%，灵敏度为91.2%，特异度为100%。仅行前哨淋巴结活检术的患者患肢疼痛及并发症的发生率低于接受腋窝淋巴结清扫术的患者。中位随访46月，腋窝淋巴结清扫组中有15个复发转移事件，而前哨淋巴结活检组中有10个复发转移事件。在随访期间，所有的167例未行腋窝淋巴结清扫术的患者均无明显腋窝淋巴结复发。

结论　在肿瘤较小的乳腺癌患者中，前哨淋巴结活检术可以准确预测腋窝淋巴结病理学状态，是一种安全有效的腋窝病理学状态评估手段。

文献出处　N Engl J Med, 2003,349（6）:546-553.

ALMANAC临床试验

目的　在临床腋窝淋巴结阴性浸润性乳腺癌患者中比较前哨淋巴结活检术后与腋窝淋巴结清扫术后的生活质量。

日期　1999-11～2003-10。

设计方法　符合入组要求的患者随机分成两组：一组为腋窝淋巴结清扫组，该组患者在接受前哨淋巴结活检术后常规行腋窝淋巴结清扫术；另一组为前哨淋巴结活检组，前哨淋巴结阳性的患者根据研究中心实际情况行补充腋窝淋巴结清扫术或腋窝放疗。所有患者术后均根据中心诊疗规范进行辅助治疗。在术前及在每次随访中均进行上肢周径的测量及患者感觉功能的评估；术前及术后第1、3、6、12、18个月完成FACT-B生活质量表。

入组情况　共1031例患者入组研究，其中515例患者进入前哨淋巴结活检组，516例患者进入腋窝淋巴结清扫组。

研究终点　主要研究终点为患肢并发症及生活质量，次要研究终点为腋窝复发率。

结果　在术后1年时，与腋窝淋巴结清扫组的患者相比，前哨淋巴结活检组患者上肢水肿与感觉异常的RR分别为0.37（5%对比13%）和0.37（11%对比31%）。前哨淋巴结活检组患者的引流时间、住院时间、恢复日常活动时间显著缩短（P < 0.），腋窝手术操作时间相对较少（P = 0.55）；前哨淋巴结活检组患者的总体生活质量和肢体功能评分显著高于腋窝淋巴结清扫组患者（P < 0.003）。

结论　在淋巴结阴性的患者中，前哨淋巴结活检术与腋窝淋巴结清扫术相比可以显著降低患肢并发症发生率，改善患者术后生活质量。前哨淋巴结活检术可作为早期腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的常规手术方式之一。

文献出处　J Natl Cancer Inst, 2006,98（9）: 599-609.

NSABP B-32临床试验

目的　在临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者中比较前哨淋巴结活检术与常规腋窝淋巴结清扫术的临床应用价值。

日期　1999-05～2004-02。

设计方法　符合入组要求的浸润性乳腺癌患者随机进入前哨淋巴结活检组与腋窝淋巴结清扫组。应用放射性核素与染料作为淋巴结示踪剂。进入腋窝淋巴结清扫组的患者，在接受前哨淋巴结活检术后常规行腋窝淋巴结清扫术；而进入前哨淋巴结活检组的患者，仅在前哨淋巴结阳性时行补充腋窝淋巴结清扫术。所有患者均按照诊疗常规接受术后辅助治疗，并进行长期随访。对于病理证实为阴性的前哨淋巴结的石蜡组织块，进一步利用连续切片以及免疫组化技术寻找是否存在微转移灶。

入组情况　实际入组5 611例患者，其中2 807例患者进入腋窝淋巴结清扫组，2 804例患者进入前哨淋巴结活检组。

研究终点　主要研究终点为并发症发生率、OS与DFS；次要研究终点为前哨淋巴结活检术成功率与前哨淋巴结评价腋窝淋巴结病理学状态的灵敏度。

结果　该研究中有3 989例（71.1%）患者淋巴结阴性。中位随访95.6个月时，在腋窝淋巴结清扫组中有140例（140/1 975）死亡，在前哨淋巴结活检组中有169例（169/2 011）死亡；腋窝淋巴结清扫组与前哨淋巴结活检组患者的8年OS为91.8%与90.3%，8年DFS为82.4%与81.5%。在腋窝淋巴结清扫组与前哨淋巴结活检组中，分别有8例患者和14例患者以区域淋巴结复发为首发事件（P = 0.22）。前哨淋巴结活检术最常见的不良反应为过敏反应，很有可能与染料示踪剂有关。在病理证实为阴性的前哨淋巴结中，进一步的病理检测发现有15.9%的患者存在微转移。淋巴结存在微转移患者的OS（P = 0.03）、DFS（P = 0.02）及无远处转移时间（P = 0.04）都显著劣于淋巴结阴性的患者；5年OS分别为94.6%与95.8%，绝对差值仅1.2%。

结论　前哨淋巴结活检术与常规腋窝淋巴结清扫术相比，OS、DFS以及局部控制率无显著统计学差异。前哨淋巴结阴性的患者可以安全有效地避免无谓的腋窝淋巴结清扫术。微转移的存在是独立的预后因素，但因对5年生存情况影响很小而缺乏实际的临床意义。该研究并不支持对HE染色阴性的前哨淋巴结常规应用免疫组化技术进一步检测微转移灶。

文献出处　Lancet Oncol, 2010,11（10）:927-933.

N Engl J Med, 2011,364（5）:412-421.

ACOSOG Z0010临床试验

目的　在临床I期或IIA期乳腺癌患者中，评估HE染色和免疫组化染色阳性的前哨淋巴结微转移发生率与预后价值，评估免疫组化染色阳性的骨髓微转移的发生率与预后价值。

日期　1999-04～2003-05。

设计方法　所有入组的患者均接受保乳术及前哨淋巴结活检术，所有患者在术前均接受双侧髂前上棘骨髓穿刺活检并检测其中的肿瘤微转移。前哨淋巴结阴性的患者不行腋窝处理；前哨淋巴结活检失败及前哨淋巴结经HE染色检测确诊为阳性并且拒绝进入Z0011临床试验筛选的患者均行腋窝淋巴结清扫术。所有患者均在术后接受保乳术后的常规全乳放疗及系统性辅助治疗。术后第1、6、12、18、24、30、36个月行常规随访，之后每年随访1次。

入组情况　共有5 210例患者入组。

研究终点　主要研究终点是OS，次要研究终点是DFS。

结果　在5 119例前哨淋巴结标本中，有3 904例（76.3%）前哨淋巴结经HE染色检测证实为阴性。在3 326例HE染色阴性的前哨淋巴结中，免疫组化检出349例（10.5%）存在有肿瘤微转移。在3 413例骨髓标本中，免疫组化检测出104例（3.0%）存在肿瘤微转移。中位随访6.3年时，有435例患者死亡，376例患者出现复发转移事件。前哨淋巴结免疫组化阳性的患者与前哨淋巴结阴性的患者相比，5年生存率无显著差异（95.1%对比95.7%，P = 0.64）；而骨髓微转移的患者与骨髓阴性的患者相比，5年生存率显著降低（P = 0.04）。但多因素分析并未证实仅免疫组化检测阳性的前哨淋巴结微转移或骨髓微转移是独立的预后因素。

结论　在接受保乳术与前哨淋巴结活检术的患者中，仅免疫组化阳性的前哨淋巴结微转移与预后无显著相关。而骨髓微转移，虽然发生率低，但是与预后显著相关，该研究结果并不支持常规应用免疫组化技术检测前哨淋巴结微转移。

文献出处　JAMA, 2011,306（4）:385-393.

ACOSOG Z0011临床试验

目的　评价在前哨淋巴结阳性乳腺癌患者中腋窝淋巴结清扫术的临床意义；量化比较前哨淋巴结活检术与腋窝淋巴结清扫术后的手术并发症及生活质量。

日期　1999-04～2010-04。

设计方法　纳入Z0010临床试验中前哨淋巴结1～2个阳性的乳腺癌患者随机分入两组：第一组患者均接受补充腋窝淋巴结清扫术；第二组患者不行腋窝处理。所有患者均接受保乳术后的常规全乳放疗及系统性辅助治疗。术后第1、6、12、18、24、30、36个月进行常规随访，之后每年随访1次。

入组情况　实际入组889例患者，其中445例进入腋窝淋巴结清扫组，而446例进入前哨淋巴结活检组。

研究终点　主要研究终点为OS，次要研究终点为DFS。

结果　腋窝淋巴结清扫组与前哨淋巴结活检组的临床病理特征相似。在前哨淋巴结活检组中，平均淋巴结摘取数目为2个，而腋窝淋巴结清扫组中为17个。中位随访6.3年，腋窝淋巴结清扫组与前哨淋巴结活检组的5年OS分别为91.8%和92.5%，DFS分别为82.2%和83.9%，无显著统计学差异。

结论　在前哨淋巴结1～2个阳性、将接受保乳术及系统性辅助治疗的患者中，是否进行补充腋窝淋巴结清扫术并不显著影响患者生存。临床腋窝淋巴结阴性、前哨淋巴结1～2个阳性并将接受化疗与放疗的患者，可考虑免除腋窝淋巴结清扫术。

文献出处　JAMA, 2011,305（6）:569-575.

IBCSG 23-01临床试验

目的　在临床腋窝淋巴结阴性而前哨淋巴结活检提示存在微转移（包括孤立肿瘤细胞）的患者中，比较进行腋窝淋巴结清扫术与不进行腋窝淋巴结清扫术的DFS、OS、腋窝复发率及首次复发部位、近期或远期手术并发症等，探寻病理特点与患者预后的联系。

日期　2001-12～2010。

设计方法　临床腋窝淋巴结阴性而前哨淋巴结活检提示存在微转移（包括孤立肿瘤细胞）的乳腺癌患者随机分组：第一组患者进行补充腋窝淋巴结清扫术；第二组患者不行手术处理。所有入组患者均根据诊疗常规进行术后辅助治疗。术后1年内每4个月随访1次，1～4年内每半年随访1次，4年后每年随访1次。

入组情况　从2001年12月起拟入组1 960例患者，于2010年因入组率低而提前关闭。入组患者共890例。

研究终点　主要研究终点为DFS，次要研究终点为OS、DFS、腋窝复发率等。

结果　该临床试验的5年随访结果在2011年美国圣安东尼奥乳腺癌大会中简要公布。中位随访5年，仅行前哨淋巴结活检的患者5年DFS为88.4%，而腋窝淋巴结清扫患者为87.3%，无显著统计学差异。仅行前哨淋巴结活检术的患者5年腋窝复发率仅为1%。

结论　临床腋窝淋巴结阴性、前哨淋巴结微转移的患者可考虑免除腋窝淋巴结清扫术。

文献出处　J Clin Oncol, 2006,24（1）:210-211.

Breast, 2011,20（Suppl 3）:s96-98.

EORTC AMAROS 10981-22023临床试验

目的　在前哨淋巴结阳性的可手术浸润性乳腺癌患者中，比较腋窝淋巴结清扫术与腋窝淋巴结放疗在腋窝局部控制中的应用价值；评估在前哨淋巴结阴性患者中是否可以安全地避免行腋窝淋巴结清扫术；比较前哨淋巴结阳性患者接受腋窝淋巴结清扫术或腋窝淋巴结放疗后的5年无复发生存率以及生活质量。

日期　2001-02～2004-02。

设计方法　应用放射性核素或染料示踪剂定位前哨淋巴结活检术，注射放射性核素示踪剂后2～3小时后进行淋巴闪烁显像，24小时内进行前哨淋巴结活检术；若前哨淋巴结活检失败，或非前哨淋巴结存在肿瘤转移，则进行腋窝淋巴结清扫术；前哨淋巴结阴性的患者不接受进一步的腋窝处理。前哨淋巴结阳性的患者进行随机分组：第一组患者在前哨淋巴结活检术后8周内行腋窝淋巴结清扫术，仅对≥4个淋巴结阳性或肿瘤侵犯两群或以上腋窝淋巴结的患者进行腋窝放疗；第二组患者在前哨淋巴结活检术后8周内行常规腋窝放疗（每周5次，持续5周）。所有患者均在术前及术后第1、2、3、5年进行生活质量评估，所有患者均进行每年随访，持续5年。

入组情况　入组3 485例患者，其中1 394例为前哨淋巴结阳性患者，2 091例为前哨淋巴结阴性患者。

研究终点　主要观察终点为腋窝复发率；次要观察终点为无腋窝复发生存率、DFS与OS。

结果　在进入临床研究的2 000例患者中，前哨淋巴结检出率为97%（1 888/1 953例）。影响淋巴结检出率的因素包括年龄、肿瘤大小、组织学分级、入组年份以及淋巴结示踪方法。有1 220例（65%）的患者前哨淋巴结阴性，未行进一步腋窝处理。有647例（34%）患者前哨淋巴结阳性，包括409例（63%）宏转移、161例（25%）微转移及77例（12%）孤立肿瘤细胞。腋窝淋巴结清扫组在进一步的腋窝淋巴结清扫中发现宏转移、微转移及孤立肿瘤细胞的患者中分别有41%、18%及18%存在其他腋窝淋巴结转移。在腋窝淋巴结清扫组与腋窝淋巴结放疗组的患者中，分别有58%（175/300例）与61%（162/266例）的患者接受辅助化疗，有78%（235/300例）与76%（203/266例）的患者接受辅助内分泌治疗。

结论　前哨淋巴结活检术可以有效预测腋窝淋巴结状态。前哨淋巴结微转移或存在孤立肿瘤细胞的患者，其余腋窝淋巴结存在肿瘤转移的概率相似（均为18%）。忽略非前哨淋巴结病理信息，对前哨淋巴结阳性的患者仅行腋窝淋巴结放疗并不显著影响患者的辅助治疗策略。

文献出处　J Clin Oncol, 2010,28（5）:731-737.

Ann Surg Oncol, 2010,17（7）:1854-1861.

CBCSG-001临床试验

目的　主要目的是观察接受前哨淋巴结活检术与腋窝淋巴结清扫术乳腺癌患者的5年DFS及术后并发症情况；次要目的包括接受前哨淋巴结活检患者的5年OS，前哨淋巴结的术中诊断、微转移的诊断及其预后意义，以及放射安全性等。

日期　2002-01～2007-06。

设计方法　应用亚甲蓝和放射性核素联合法作为示踪剂标记前哨淋巴结。所有患者术前均行淋巴闪烁显像。前哨淋巴结阴性的患者不行腋窝淋巴结清扫术。

入组情况　共有1 970例接受前哨淋巴结活检的患者。

研究终点　主要终点为OS，次要终点为DFS。

结果　入组病例的中位年龄为46岁，前哨淋巴结中位数为2个。所有患者的肿瘤长径均<5cm，平均大小为1.9cm。前哨淋巴结阳性率随着肿瘤原发灶大小的增加和组织病理学的进展而增加，其差异均有统计学意义（P = 0.001）。行保乳+前哨淋巴结活检术、乳房单切+前哨淋巴结活检术、保乳+腋窝淋巴结清扫术以及乳房单切+腋窝淋巴结清扫术的患者比例分别为51.4%、26.1%、8.9%、13.6%。导致各个肿瘤研究中心保乳手术的比例、前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫的比例以及前哨淋巴结阳性率各不相同的主要原因是原发肿瘤灶大小的不同。中位随访26个月（12～77个月）的结果显示，前哨淋巴结阴性仅行前哨淋巴结活检的病例OS和DFS分别为99.6%和97.6%。5年预期OS和DFS分别为97.5%和90.2%。接受前哨淋巴结活检的患者术后并发症明显少于行腋窝淋巴结清扫术的患者（P < 0.）。

结论　联合应用亚甲蓝和放射性核素作为示踪剂标记前哨淋巴结，成功率为99.5%；前哨淋巴结活检术使得前哨淋巴结阴性的患者避免行腋窝淋巴结清扫（该研究中77.8%的患者腋窝淋巴结阴性）；前哨淋巴结的阳性率与原发肿瘤大小显著相关，提示对于肿瘤比较小的患者应该首选前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫；导管原位癌患者的前哨淋巴结阳性率为3.5%，提示如果患者接受乳房切除术或乳房重建术应该行前哨淋巴结活检。中位随访26个月的结果表明，对于前哨淋巴结阴性的患者，前哨淋巴结活检可以替代腋窝淋巴结清扫，并且腋窝复发率比较低；前哨淋巴结活检可以显著降低术后并发症的发生，提高患者的生活质量。

文献出处　中华乳腺病杂志（电子版），2009,3（3）：265-272．

（陈嘉健）