双膦酸盐在预防骨丢失和骨质疏松方面的作用(乳腺肿瘤学 双膦酸盐辅助治疗乳腺癌)

骨丢失和骨质疏松诊断标准

抗肿瘤治疗引起的骨丢失（cancer treatment-induced bone loss，CTIBL）可以发生于不同年龄的乳腺癌患者，是应该引起重视的临床问题。尤其在绝经后患者，化疗后、内分泌治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后的患者更易发生。研究表明，绝经后女性第一个5年内骨量以每年减少3%的速度迅速降低，这与绝经期循环雌激素水平降低有关，雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关。绝经前患者接受化疗、内分泌治疗尤其是卵巢功能抑制和第三代芳香化酶抑制剂治疗，导致雌激素水平急剧降低，对骨密度（BMD）影响显著，随之骨量减少或骨质疏松以及骨折发生率均显著升高。骨矿物质密度是骨丢失或骨质疏松诊断的重要指标，可通过双能X线吸收仪测量。世界卫生组织（WHO）制定了简易的骨质疏松症的诊断标准：BMD低于正常成人脊柱和（或）髋部骨峰值均值1 SD为骨量减少，低于2.5 SD即可诊断为骨质疏松。

《美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌妇女骨健康指南》推荐，乳腺癌妇女均应接受骨质疏松风险评估，采用相关标准将高风险患者筛选出来。指南指出，高危患者包括年龄>65岁；年龄60～64岁但具有以下危险因素之一：骨质疏松家族史，体重>70kg，曾发生过非创伤性骨折或有相关危险因素，正在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性，正在接受可能导致早期绝经的治疗（化疗、卵巢去势）的绝经前女性。高危患者应定期常规进行骨密度检查。

双膦酸盐的作用机制

研究表明，双膦酸盐通过作用于破骨细胞从而抑制骨吸收，可能的机制包括：①双膦酸盐有很强的骨亲和性，能迅速大量吸附在骨质破坏部位的骨小梁表面矿物质的结合体上，干扰破骨细胞的附着，使成熟破骨细胞的超微结构和形态发生变化，从而诱导破骨细胞凋亡，有效抑制破骨细胞对骨的重吸收；②双膦酸盐与骨基质结合，在骨活动期被破骨细胞摄取，进入细胞的双膦酸盐引起一系列生化反应如抑制溶酶体酶以及前列腺素等的合成，导致破骨细胞功能下降，从而直接干扰骨吸收；③促使成骨细胞释放出可溶性因子，作用于破骨细胞的前体，防止破骨细胞的形成；④通过抑制成骨细胞介导的细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-8和肿瘤坏死因子的产生，从而阻止破骨细胞功能修复；⑤不含氮的双膦酸盐可以掺入到ATP类似物结构中，而含氮的双膦酸盐（帕米膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸）则通过抑制甲醛戊酸通路中的酶系，抑制类异戊二烯的生物合成，诱导破骨细胞凋亡。

应用唑来膦酸预防乳腺癌辅助内分泌治疗引起的骨丢失的作用

Z-FAST研究显示，与延迟应用相比，唑来膦酸早期用于接受来曲唑辅助内分泌治疗的患者可显著增加腰椎和髋部骨密度，提示乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂治疗的同时，每6个月注射唑来膦酸4mg可有效预防骨丢失。ASCSG-12研究了绝经前乳腺癌患者采用醋酸戈舍瑞林进行药物性卵巢功能抑制联合他莫昔芬或阿那曲唑治疗的同时采用唑来膦酸（4mg，每6个月1次）治疗，5年随访结果显示唑来膦酸能够有效预防治疗相关的骨丢失。因此，《中国恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》认为，可考虑应用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失，改善患者的生活质量。

《ASCO乳腺癌妇女骨健康指南》建议，应根据骨密度检测结果考虑是否使用双膦酸盐药物。骨密度评分-1.0时，不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐预防骨丢失的用法：每3～6个月使用1次（4mg，静脉滴注），并且要根据治疗后骨密度评分的改变调整用药。