卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌的化疗)

卡培他滨（Capecitabin）是口服氟尿嘧啶类药物，在体内经过酶活化，生成氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）而起抗肿瘤作用。卡培他滨是一个广谱抗肿瘤药物，在临床上已经证实对乳腺癌、胃肠道肿瘤、头颈肿瘤均有明显的疗效，1998年批准用于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌的治疗。

1．卡培他滨用于治疗紫杉类耐药晚期乳腺癌的研究

德国对136例紫杉醇和多西他赛治疗进展后的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究中，单药卡培他滨（1 250mg/m2，每天2次，连续14天，每21天重复）有效率15%，疾病控制率62%，中位TTP 3.5个月，中位有效时间7.5个月，中位生存时间10.1个月。总体耐受性好，主要3～4度不良反应有手足综合征（13%）、腹泻8%、呕吐4%。另一项开放性Ⅱ期临床研究观察163例紫杉醇原发耐药或紫杉醇治疗中进展的晚期乳腺癌，单药卡培他滨（每天2 510mg/m2，连续14天，每21天重复），总有效率20%，3例CR，中位有效时间8.1个月，中位TTP 93天，中位生存时间12.8个月。不良反应显示骨髓毒性和脱发较轻，而腹泻、口腔溃疡以及手足综合征是该药特有反应，通常不会危及生命。这两项Ⅱ期研究显示，卡培他滨治疗紫杉类耐药进展后的复发转移性乳腺癌仍然有效，而且耐受性好。卡培他滨是口服药物，方便门诊使用，这也是其适于晚期乳腺癌治疗的一个优势。

2．卡培他滨与紫杉类直接比较

英国Talbot一项Ⅱ期随机对照临床研究，在42例蒽环类无效或耐药的晚期乳腺癌，随机分组观察卡培他滨单药（1 250mg/m2，每天2次，连续14天，每21天重复）与紫杉醇单药（175mg/m2，每21天重复）在门诊使用的疗效和安全性。卡培他滨组ORR 36%，3例CR，而紫杉醇组为26%。两组中位TTP（3.0个月和3.1个月）和生存时间（7.6个月和9.4个月）相当。紫杉醇组有更多的脱发、周围神经毒性、肌痛和中性粒细胞减少。卡培他滨具有良好的耐受性，适合门诊使用。

3．卡培他滨一线治疗临床研究

2011年在J Clin Oncol上发表一项Ⅲ期临床对照试验，比较两种卡培他滨给药方案与口服CMF的疗效和耐受性。这个试验设计的理念是基于晚期乳腺癌的不可治愈性和不同类型乳腺癌对传统的高强度可耐受化疗方案的获益不同，以及治疗时间更长患者获益更大的认识，探讨对化疗耐受不好的患者的适合化疗方案。3个治疗方案分别是卡培他滨1 000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复；卡培他滨650mg/m2，每日2次，连续21天，每21天重复；经典CMF（口服CTX 100mg/m2，第1～14天；静脉MTX 40mg/m2和5-FU 600mg/m2，第1、8天，每28天重复）。主要研究终点为生存质量调整后的PFS，次要研究终点为PFS、OS、ORR和不良反应。323例不适合强烈化疗的晚期乳腺癌被随机分组，接受不同的方案治疗。研究结果显示，卡培他滨间歇组、连续组与经典CMF组在几个疗效指标上没有显著统计学差异。但是生存分析显示，卡培他滨方案的OS比CMF组的更长，中位生存时间分别为22个月和18个月（HR = 0.72，95% CI= 0.55～0.94，P = 0.02）。两种卡培他滨方案之间生存时间没有显著差异。

研究还对其他可能影响患者长期生存因素如ER阳性、体能状态好、较少的肝和脑转移以及没有辅助治疗和更长的无瘤间隔等进行分析，结果显示这些因素不影响生存或者只有弱的影响，而卡培他滨治疗仍然是患者生存改善的主要因素。卡培他滨改善OS的可能原因与治疗疗程有关。文中用时间依赖性COX模型探讨性分析卡培他滨与CMF方案之间对前6个月和后6个月的PFS影响，发现前6个月PFS两个方案之间没有区别（P = 0.4），6个月以后卡培他滨方案的PFS明显更长（P = 0.007）。卡培他滨与CMF方案的严重不良事件分别为21%和35%（P = 0.02），CMF方案治疗引起的严重不良事件更多见。这项研究比较清楚显示了卡培他滨作为口服给药有效，耐受性好，适合长期给药，并由此带来生存时间改善，值得在晚期乳腺癌中应用。另一方面，这项研究也为乳腺癌化疗维持使用的作用和安全性提供了重要和详细的临床证据。

4．卡培他滨在老年患者的研究

鉴于卡培他滨的疗效和口服方便，O'Shaughnessy在一项老年人的临床研究中比较卡培他滨与CMF在一线治疗转移性乳腺癌的疗效，95例年龄≥55岁复发转移性乳腺癌分别接受口服卡培他滨（1 255mg/m2，每天2次，连续14天，每21天重复）和静脉CMF方案。卡培他滨ORR 30%，其中CR 5%；而CMF组ORR为16%，没有CR的患者。两组中位TTP（4.1个月和3.0个月）和生存时间（19.6个月和17.2个月）相当。两组患者耐受良好，卡培他滨的腹泻、口腔溃疡和手足综合征是主要的毒性，约34%患者需要剂量调整或中断治疗。但是经剂量调整之后，可以继续治疗。这项研究显示，对于年龄>55岁的晚期乳腺癌患者，卡培他滨单药是一个有效和安全的治疗方案。

鉴于老年患者对化疗耐受性差，治疗相关死亡的风险大，通常药物临床研究都将年龄>65岁的患者排除在外，对于需要化疗的老年患者缺少足够的研究数据以提供疗效和安全性的指导。意大利Bajetta对73例老年性晚期乳腺癌（中位年龄75岁，范围65～89岁）进行卡培他滨单药疗效和安全性的研究。研究起始剂量1 250mg/m2，每天2次，连续14天，每21天重复。入组30例后，由于2例出现治疗相关死亡，卡培他滨剂量调整到1 000mg/m2。起始剂量治疗的患者30%需要剂量调整，而低剂量治疗的患者95%都能耐受计划剂量。3～4度毒性发生率均低于10%，常见的为疲乏、腹泻、气促和恶心。两个剂量组的有效率和SD相同，ORR分别为36.7%和34.9%。在起始剂量治疗的患者中，7例SD≥24周，低剂量的患者中15例获得较长时间的SD。两组的中位TTP均为4个月。研究认为对于高龄老人低剂量可以产生同样好的疗效，而且耐受性更好。