乳腺癌辅助化疗的注意事项(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗——化疗)

实验室检查和辅助检查

首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，包括血常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图和（或）左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）测定；其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。

化疗药物的给药顺序

化疗给药顺序主要取决于以下3个因素：①化疗药物局部刺激性的大小，刺激性大者先用。如果选用经外周静脉插至上腔静脉的导管（PICC管）或输液港给药，可忽略这点。②化疗药物的相互作用是否会增加疗效或毒性。先用紫杉醇后用多柔比星有可能增加后者的心脏毒性。紫杉醇和吉西他滨先后使用，有效率从高到低的顺序分别是紫杉醇序贯吉西他滨、紫杉醇与吉西他滨同时用、吉西他滨序贯紫杉醇。紫杉醇和顺铂合用使紫杉醇的毒性增加，原因是先用顺铂后导致紫杉醇的肾脏排泄减慢。细胞株研究提示，先用紫杉醇后用顺铂有协同作用，反之则有拮抗作用。甲氨蝶呤给药后4～6小时再给氟尿嘧啶有增效作用，但如先给氟尿嘧啶以后再给甲氨蝶呤则会减效。③细胞动力学的原则，细胞周期非特异性药物先用，细胞周期特异性药物后用。

骨髓毒性

化疗药物引起的骨髓抑制与外周血中血细胞的寿命有关，白细胞的平均寿命6～8小时，血小板的平均寿命5～7天，红细胞的平均寿命约120天。因此，化疗药物引起的骨髓抑制首先表现为中性粒细胞下降，然后是血小板减少，红细胞的减少一般发生在4～6个疗程化疗之后。一般化疗引起的中性粒细胞下降呈U型，发生在化疗后8～10天，最低点在10～14天，在低水平维持2～3天后缓慢回升，至第21～28天恢复正常。但是，多西他赛和长春瑞滨引起的中性粒细胞下降可以发生在化疗后第4～5天，而一些延迟性骨髓抑制药物，如丝裂霉素、亚硝脲类和替莫唑胺等可发生在化疗后3周。化疗引起的血小板下降呈V型，比中性粒细胞降低出现稍晚，一般也在2周左右下降至最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升。

中性粒细胞减少性发热的定义：发热≥38.3℃或者持续1小时≥38℃，中性粒细胞总数 20%，那么就推荐预防性使用G-CSF和抗生素。目前，乳腺癌患者化疗时需要预防性使用G- CSF的方案有：TAC3周方案和AC-T（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）的2周方案。最近有文献提示，化疗后发生白血病和骨髓异常增生综合征可能与患者使用G- CSF有关，因此应该按照适应证来使用G-CSF。

一般认为，对于中性粒细胞减少伴有发热的患者均预防性使用抗生素；对于4度骨髓抑制的患者，无论有无发热，必须预防性使用抗生素。通常用广谱抗生素，特别是需要覆盖革兰阴性菌和厌氧菌，如第三代或第四代头孢菌素。停用抗生素的指征：如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停用；如果患者为4度中性粒细胞减少但无发热，待中性粒细胞恢复至正常后即可停用。

重组人促血小板生成素（TPO）为特异性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和缩短血小板降低持续的时间。应在化疗结束后6～24小时才可开始使用，每天300 U/kg（15 000 IU/d），皮下注射，7天为1个疗程。其不足之处是起效较慢，通常需要连续使用5天以后才有效果，故建议在有4度血小板减少史的患者中预防性使用，其疗效可能更好。

心脏毒性

蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类，分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过50%的患者发生左心室结构和功能亚临床心脏超声变化，比如后负荷增加或收缩能力下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。当充血性心力衰竭的发生率达到5%，多柔比星和表柔比星的累积剂量为400mg/m2和920mg/m2。

临床试验报道的心脏毒性发生率较事实发生率要低，因为心脏毒性研究不是临床试验的主要研究终点，往往是回顾性的，患者一旦复发或死亡就不再随访或无法进一步观察。加拿大NCIC MA 05试验在710例绝经前和围绝经期乳腺癌患者中评估CE120 F方案，10年安全数据提示，CE120F较CMF心脏毒性稍有增加，心力衰竭的发生率0.3%～1.1%，但是可以接受。2010年SABCS会议公布了BCIRG 001试验10年安全数据的更新，3～4度心力衰竭的比例TAC组为3.5%，FAC组为2.3%。但由于心力衰竭而死亡的病例数并未增加，分别为2例和4例。SEER资料表明，在接受蒽环类药物化疗、不含蒽环类药物的化疗和未化疗的>65岁乳腺癌患者中，随访到10年时心力衰竭的发生率分别为38%、32%和29%。也有研究显示蒽环类药物对心脏的器质性损害从第一次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。以前推荐每例患者多柔比星的终身累积剂量为550mg/m2，现在认为每例患者多柔比星和表柔比星的累积剂量不宜超过360mg/m2和720mg/m2。

蒽环类药物有心脏毒性，加用紫杉类药物不会提高心脏毒性的发生率。但是临床前的研究显示，多西他赛能使多柔比星引起的心肌细胞凋亡增加。中位随访5年的PACS 01研究提示，与6个疗程FEC比较，3个疗程FEC序贯3个疗程多西他赛的心脏事件发生率要低（0.4%对比1.3%，P=0.03），这主要是因为蒽环类药物的累积剂量只有对照组的一半。该试验结果再结合BCIRG 001试验的10年随访结果，提示在乳腺癌辅助化疗中，蒽环类药物序贯紫杉类药物比同时使用的心脏毒性要低。紫杉醇（150mg/m2）和多柔比星（50mg/m2）合用治疗晚期乳腺癌的有效率可达到46%，但是心力衰竭的发生率也增加20%。可能的原因是紫杉醇使多柔比星的体内清除减少了30%，特别是紫杉醇在多柔比星前3小时给药毒性最大。因此，建议两药分2天使用或先用多柔比星。使用蒽环类药物时须至少每3个月评估1次LVEF。

右丙亚胺是目前批准的唯一对多柔比星和表柔比星有效的心脏保护剂。对于癌症化疗患者心脏毒性的治疗，通常被临床肿瘤医师所忽视。发生心脏毒性研究最多的是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等），但是有效率不高。有研究显示，在ACEI的基础上加用β-受体阻滞剂可进一步提高疗效，但是须进一步临床试验证实。《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》建议，大多数心力衰竭患者需常规应用3类药物：ACEI、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂。

第二原发肿瘤

化疗药物的使用与乳腺癌患者发生继发性急性粒细胞白血病和骨髓异常增生综合征有关，支持这个结论的证据来自于以下两个方面：特异性的染色体改变，如烷化剂和TOP-2抑制剂与发生粒细胞白血病和骨髓异常增生综合征存在量效关系。有关环磷酰胺联合蒽环类药物方案的临床试验meta分析提示，化疗药物的剂量强度是主要原因，G-CSF的使用也可能与之有关。SEER数据显示，较未使用G- CSF的患者，使用G- CSF患者的继发性急性粒细胞白血病或骨髓异常增生综合征的发生率增加2倍。但是，CALGB C9741临床试验的数据和捐献骨髓的正常人群的随访数据并不支持这点。

与烷化剂相关的急性粒细胞白血病，通常在治疗5年后发生，M1或M2型常见，常伴有5号和7号染色体异常，预后很差。与TOP-2抑制剂相关的急性粒细胞白血病，通常在治疗后5年内发生，常伴有llq23细胞遗传学异常。

为了防止继发性急性粒细胞白血病或骨髓异常增生综合征的发生，建议应控制环磷酰胺和蒽环类药物的累积剂量，严格按照适应证使用。CMF方案和紫杉类药物未发现增加风险。

生殖毒性

化疗引起的停经可以是暂时性的，也可以是永久性的。化疗引起停经的风险因素包括患者的年龄、化疗的类型和化疗的周期数。6个疗程的FAC或CEF方案引起停经的机会要高于4个疗程的AC方案。6个疗程CMF方案的疗效与4个疗程AC的疗效相当，但引起停经的机会显著增高，在>40岁绝经前的患者中，停经发生的机会分别是76%～86%和57%～63%。由于乳腺癌的发病率上升，曾经接受过辅助化疗的乳腺癌患者中希望能够怀孕的人也越来越多。有证据表明，怀孕对患者来说是安全的，也不影响患者的预后。主要的担心是以前接受的化疗是否会对怀孕过程和胎儿产生不利影响。因为有报道提示化疗会增加生产并发症、早产和低体重儿。一般认为，化疗对后期的哺乳无不利影响。有证据显示，促性腺激素释放激素（GnRH）可能会保护患者的卵巢功能，但是没有Ⅲ期前瞻性临床试验结果。当前保留生育力的方法包括激素刺激法、卵泡体外成熟和组织移植技术，需要向患者讲明这些技术还未完全成熟。激素刺激法的具体做法：患者接受1个周期的激素刺激，后取出成熟卵母细胞或胚胎进行冷冻保存。一般需要将癌症治疗推迟近1个月，可能不适合某些患者。而且成熟卵母细胞的冷冻保存是实验性的，虽然有研究报道使用这项技术成功获得100多名活产婴儿。后两者是不需要激素暴露的保留生育力技术，根据月经周期的日期，从卵巢中吸出卵母细胞并在体外成熟，然后冷冻保存供以后使用。单个卵泡或卵巢皮质组织条可直接冷冻保存，供未来用于体外卵泡成熟或组织移植。后两种方法不额外增加激素刺激，因此很少影响患者的辅助治疗计划。