绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗——内分泌治疗)
绝经的定义
绝经的定义：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60岁；③年龄<60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年龄<60岁的停经患者，必须连续监测血FSH及雌二醇水平符合绝经后范围。另外还需要注意：①正在接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判定是否绝经；②辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复的可能；③对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用AI作为内分泌治疗，则需要考虑有效的卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次检测FSH和（或）雌二醇水平以确认患者处于绝经后状态。
绝经后辅助治疗药物的选择
他莫昔芬一直是乳腺癌术后辅助内分泌治疗的主要药物，标准用法为口服5年。然而，长期使用他莫昔芬可能会有发生子宫内膜癌以及血栓栓塞的风险，部分患者也可能在口服他莫昔芬的最初5年内或5年后肿瘤复发或转移，而延长用药不会增加疗效，反而有可能降低疗效。近年来，新一代AI如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦进入临床试验，试验结果对他莫昔芬的地位提出了挑战。这些临床试验使用3种不同的策略：以AI代替他莫昔芬、他莫昔芬治疗2～3年后序贯应用AI治疗2～3年以及在他莫昔芬治疗5年后再序贯用AI治疗5年。
1．术后直接用AI治疗
ATAC研究比较了阿那曲唑与他莫昔芬治疗5年的疗效。5年治疗完全分析结果显示，阿那曲唑组显著延长DFS和TTR，显著减少至远处复发时间和减少对侧乳腺癌的发生，两组间OS未显示差异。激素受体阳性者，阿那曲唑组获益更明显，但OS亦无统计学差异。BIG 1-98研究比较了5年来曲唑与5年他莫昔芬治疗的疗效。中位随访25.8个月，来曲唑组显著延长DFS，尤其是降低远处复发风险（HR=0.73，P=0.001）。2011年发表的8.1年随访结果，在8 010例患者中，有2 463例为单药来曲唑，2 459例为单药他莫昔芬，单药来曲唑较单药他莫昔芬显著改善DFS和OS。
2．他莫昔芬序贯AI
如前所述，意大利ITA研究、IES研究、联合分析ABCSG8研究和ARN095研究的结果，以及对ABCSG8、ARN095和ITA研究的meta分析均支持他莫昔芬治疗2～3年后绝经的患者更改为AI治疗至5年。
3．后续强化治疗
如前所述，MA 17研究显示5年他莫昔芬后再给予5年来曲唑治疗可使患者进一步获益。
4．直接用AI治疗和序贯治疗的比较
BIG 1-98研究分为4组：5年来曲唑、5年他莫昔芬、2年他莫昔芬后3年来曲唑和2年来曲唑后3年他莫昔芬。2011年发表8.1年的随访结果显示，两个序贯组的疗效相比无统计学差异。单药来曲唑、来曲唑序贯他莫昔芬和他莫昔芬序贯来曲唑组的DFS分别为87.5%、87.7%和85.9%，单药来曲唑与序贯相比无统计学差异。TEAM研究将绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者随机分为依西美坦组5年和他莫昔芬序贯依西美坦治疗（他莫昔芬治疗2～3年后改依西美坦至5年），结果两组间无差异。
5．AI之间的比较尚无证据
MA 27研究是绝经后受体阳性的早期乳腺癌随机分入依西美坦组和阿那曲唑组，最终结果尚未发表，该研究是第一个直接比较第三代AI用于辅助内分泌治疗的研究。FACE研究是绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者对比来曲唑与阿那曲唑辅助内分泌治疗的疗效，目前已完成入组，有待结果发布。
乳腺癌诊疗指南中的有关治疗策略
1．《NCCN乳腺癌治疗指南》
激素受体阳性的绝经后早期乳腺癌患者，内分泌治疗有4种方案：①AI治疗5年；②他莫昔芬治疗2～3年后改为AI治疗3～2年，共5年内分泌治疗，或者AI应用更长的时间（2B类证据）；③他莫昔芬治疗4.5～6年后，改为AI治疗5年；④若患者有AI禁忌证或拒绝接受AI或不能耐受AI，可以服用他莫昔芬治疗5年。
2．欧洲乳腺癌治疗指南
绝经后患者初始使用5年AI较好。对于那些正在用他莫昔芬治疗的患者，推荐在2～3年后换成AI。复发风险非常低的某一特定绝经后患者，单独使用5年他莫昔芬仍然是一个可靠的选择。对于那些已经完成5年他莫昔芬的患者，可以考虑进一步加用2～5年的AI，尤其是那些淋巴结阳性的患者。辅助内分泌治疗总的最佳治疗周期是5～10年。尽管尚不清楚AI是否可以与化疗同时开始或化疗后序贯使用，宁愿与化疗序贯使用而不要联合使用。
3.2011年版St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识
是否所有的绝经后患者都应接受AI治疗（如果允许且没有禁忌），所有学者分为两派，并且两派的学者比例相当。对于有淋巴结转移的患者，更多学者支持应用AI治疗。大部分学者认为，对于选择的部分患者可以给予单独他莫昔芬治疗，而且对不能耐受AI的患者，应该改为他莫昔芬治疗。专家强调，无论是临床判断或生化标准判断，必须要确保接受AI的患者是绝经后状态。专家认为，5年的AI已足够，即使为淋巴结阳性患者或较为年轻的绝经后患者（<55岁），大多数学者反对延长治疗时间。专家几乎一致反对应用CYP2D 6测试来决定内分泌治疗的选择。
4.2011年版中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范》
（1）第三代AI可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：①高度复发风险患者；②对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者；③在用他莫昔芬每天20mg×5年后的高度风险患者。
（2）AI可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦），或者在他莫昔芬治疗2～3年后再转用依西美坦或阿那曲唑2～3年，或在他莫昔芬用满5年之后的高风险患者再继续应用来曲唑5年。一旦使用1种第三代AI，如果无特殊原因，不推荐换用其他第三代AI。
（3）可选用他莫昔芬。他莫昔芬每天20mg×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每半年至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。
（4）也可选用他莫昔芬以外的其他SERM，如托瑞米芬。
（5）绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。
（6）AI和LHRH类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测。以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度，并进行T评分（T - score）。T评分-1.0，不推荐使用双膦酸盐。
综上所述，对于激素反应性的绝经后早期乳腺癌患者，可给予AI治疗5年，不建议延长治疗时间；已给予他莫昔芬治疗2～3年的患者，可改为AI治疗至5年；已给予他莫昔芬治疗4～6年的患者，可改为AI继续治疗5年；对AI有禁忌或不愿接受AI的患者，可给予他莫昔芬治疗5年。3种AI之间的比较尚无证据，目前认为三者之间疗效无差别，任选其一即可，不推荐治疗期间换用其他AI。
总之，选择辅助内分泌治疗要根据激素受体状态，关于判定激素受体阳性的标准，既往临床试验大多定义ER阳性细胞数≥10%为阳性，而2009年版St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识更新定义ER阳性细胞数≥1%为阳性，美国《ASCO/CAP激素受体免疫组化检测指南》随后也作了调整。目前，他莫昔芬是绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物；而第三代AI已经成为绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗的主要药物。单独卵巢功能抑制可用于绝经前对他莫昔芬使用禁忌的乳腺癌患者，而卵巢功能抑制联合他莫昔芬可用于年轻的中高危复发患者。药物性卵巢去势联合AI作为辅助治疗的研究正在进行，目前尚无足够证据作为临床常规使用。另外，即使是激素受体阳性的患者，也有相当一部分并不能从辅助内分泌治疗中获益，部分患者存在过度治疗。随着现代分子生物学的发展，希望将来能够从激素受体阳性患者中进一步区分激素反应性与激素无反应性肿瘤，从而真正实施个体化治疗。
（袁 芃 徐兵河）