复发转移性三阴性乳腺癌靶向药物治疗(乳腺肿瘤学 三阴性乳腺癌)

随着对三阴性乳腺癌病理学及分子学特点的更多认识，研究者一直在努力寻求三阴性乳腺癌的分子靶点，促进针对这种临床侵袭性强疾病有效的靶向药物的发展，有助于寻求有效的治疗措施。三阴性乳腺癌治疗研究的焦点逐渐集中在分子靶向药物上，包括EGFR抗体类、小分子单靶点及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类、抗血管生成VEGF抗体类以及作用于细胞增殖和DNA修复的关键酶如PARP1抑制剂，其他包括致癌通路抑制剂如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC）和热激蛋白Hsp90抑制剂等药物正在开发。随着这些药物研究的进展，有望给三阴性乳腺癌患者提供更多的治疗选择，以提高治愈率，改善预后。已经公布的关于三阴性乳腺癌靶向药物治疗结果见表51-4。

表51-4　三阴性乳腺癌的靶向治疗结果

（续表）

PARP抑制剂

当DNA损伤时，PARP可识别结合到DNA断裂处并被激活而参与DNA的修复，与BRCA-1 一样在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥作用，是细胞增殖和DNA修复的关键酶。BRCA-1突变的细胞对PARP抑制剂更加敏感，PARP能阻止BRCA-1和BRCA-2修复受损的双链DNA，而导致细胞死亡/凋亡。而且，PARP导致细胞死亡/凋亡的通路不止一条，当其中一条通路失活时尚可通过其他通路起作用。由于三阴性乳腺癌与BRCA-1基因突变的相关性，PARP抑制剂在BRCA-1基因突变后DNA损伤修复障碍的三阴性乳腺癌细胞显示较高的敏感性。目前若干PARP抑制剂如依尼帕尼、奥拉帕尼、Veliparib正在临床验证，其中依尼帕尼随机对照Ⅲ期临床试验结果已经公布。

（1）依尼帕尼（Iniparib, BSI-201）：一种静脉使用的PARP1抑制剂。一项晚期三阴乳腺癌的多中心、随机、开放性Ⅱ期临床试验，共纳入了123例晚期转移性三阴性乳腺癌，试验组（GCI组）接受吉西他滨（1 000mg/m2，第1、8天）、卡铂（AUC=2，第1、8天）联合依尼帕尼（5.6mg/kg，第1、4、8、11天）治疗，对照组（GC组）单用吉西他滨联合卡铂的化疗方案，每21天为1个周期。主要的研究终点为临床收益率和安全性。结果显示，联合依尼帕尼组与对照组疗效有显著差异。临床获益率分别为56%和34%（P = 0.01），总有效率分别为52%和32%（P = 0.02），中位PFS分别为5.9个月与3.6个月（P = 0.01），中位OS分别为12.3个月与7.7个月（HR = 0.57，P = 0.01）。而两组的不良反应率无显著差异。然而，具有相似设计的全球多中心Ⅲ期临床试验大样本入组519例三阴性乳腺癌患者，中位PFS从4.1个月延长至5.1个月（P = 0.027），中位OS从11.1个月延长至11.8个月，没有出现Ⅱ期研究的有统计学显著差异的结果（P = 0.28），未达主要终点指标。由于三阴性乳腺癌异质性明显，未来有待于进一步研究找到应用依尼帕尼真正的受益人群。

（2）奥拉帕尼（Olaparib, AZD2281）：一种口服的PARP抑制剂。多中心Ⅱ期临床研究结果显示，奥拉帕尼治疗晚期难治性BRCA-1/2基因突变的乳腺癌疗效和耐受性较好。研究入组54例中位经过3个化疗方案的患者，在接受该药高剂量（400mg，每天2次口服）治疗的27例患者（18例BRCA-1基因突变，9例BRCA-2基因突变）中客观有效率为41%（11/27例），低剂量组（100mg，每天2次口服）的有效率亦达到22%（6/27例）。毒性反应主要为轻度（1～2度），高剂量组≥3度毒性反应包括疲乏5例、恶心2例和贫血1例。而低剂量组仅有1例3级以上疲乏。奥拉帕尼对携带BRCA基因突变的多线治疗过的转移性乳腺癌显示高度的活性，尤其是高剂量组。该报道未说明这组人群中三阴性乳腺癌的比例。

（3）Veliparib（ABT-888）：另一种口服的PARP抑制剂。一项Ⅱ期临床试验对41例晚期三阴性乳腺癌患者（其中8例存在BRCA突变）给予Veliparib联合替莫唑胺。整组人群中，总有效率和临床获益率分别为7%和17%，有效的似乎都集中在BRCA突变的患者，其总有效率和临床获益率分别是37.5%和62.5%。Veliparib联合卡铂治疗晚期BRCA相关乳腺癌的I期耐受性试验已经完成，有待于进一步临床试验观察Veliparib联合化疗的疗效。

针对三阴性乳腺癌患者，还有多个PARP抑制剂（MK-4827、INO-1001、CO-338、CEP-9722、E7016、BMN-673）正在进行各期临床试验中，期待更多有说服力的临床数据结论的公布。

EGFR信号通路抑制剂

EGFR的活化可激活下游信号转导途径，在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。有45%～70%的三阴性乳腺癌存在EGFR基因扩增或高表达，因此三阴型乳腺癌最有可能从抗EGFR治疗中受益。EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在头颈部肿瘤放射增敏及结直肠癌临床应用中显示出良好疗效。而在三阴性乳腺癌的细胞实验中也观察到西妥昔单抗具有一定的疗效。目前有多项临床研究正在开展中。

（1）西妥昔单抗（Cetuximab）：目前为止，3项Ⅱ期临床试验（表51-4）评价了西妥昔单抗单独或联合铂类药物化疗的疗效。乳腺癌转化治疗研究联盟（TBCRC）001多中心临床研究显示，102例一至三线（一线占46%）转移性三阴乳腺癌，西妥昔单抗联合卡铂治疗组获得17%（12/71例）有效率（而西妥昔单抗单药有效率极低，仅6%），中位PFS仅2个月，提示预后凶险。BALI-1试验共入组173例复发转移性接受≤1个化疗方案的三阴性乳腺癌患者，以2:1的比例随机分成两组，试验组（115例）给予西妥昔单抗联合顺铂治疗，对照组（58例）给予顺铂单药治疗，进展后允许序贯西妥昔单抗单药治疗。结果显示，联合组客观有效率及PFS分别为20%（23/115例）和3.7个月；单药顺铂组分别为10.3%（6/58例）和1.5个月（P = 0.03）。在美国肿瘤组（US Oncology Group）的一项Ⅱ期临床研究中，转移性乳腺癌患者随机分为伊立替康+卡铂治疗组或伊立替康+卡铂+西妥昔单抗治疗组。在三阴性乳腺癌亚组分析中，两组的客观有效率分别为30%和49%。

总之，虽然此项Ⅱ期临床研究显示西妥昔单抗联合顺铂治疗三阴性乳腺癌具有一定的疗效，但其疗效令人失望。为了使其成为一个有价值的治疗方法，要求有更好的方法来确认对哪一部分三阴性乳腺癌患者更有效。将来是否需要筛选EGFR表达的三阴性乳腺癌患者接受西妥昔单抗治疗，以期获得较高的临床疗效，是否有其他的生物标记预测疗效，尚待进一步验证。在三阴性乳腺癌中并未看到西妥昔单抗单药的良好表现，可能是由于EGFR信号转导通路下游的MEK/ERK通路异常激活。所以，西妥昔单抗对复发转移性三阴性乳腺癌的作用已现曙光，但疗效不确定。

（2）埃罗替尼（Erlotinib）和吉非替尼（Gefitinib）：为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，联合化疗药物在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中有一定活性。埃罗替尼联合多西他赛和卡铂新辅助治疗30例三阴性乳腺癌pCR为40%。一项随机双盲研究（NCT 00239343）评估EC新辅助化疗基础上加或不加吉非替尼的疗效，初步分层显示82例三阴性乳腺癌pCR率15%。但小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂在晚期三阴性乳腺癌治疗中作用有待于评估。

抗血管生成单克隆抗体

血管生成在乳腺癌发生发展中具有十分重要的作用，基底样型乳腺癌的生物标记CK 5/6与VEGF的表达显著相关，并且三阴性乳腺癌及基底样型乳腺癌存在一个特征性的表现：肾小球样微血管增生。另有研究显示三阴性较非三阴性患者高表达VEGF-2，且VEGF-2的高表达与三阴性乳腺癌患者5年生存率降低有直接关系。因此，抗血管生成可作为三阴性乳腺癌的一个治疗靶点，为抗血管生成药物的应用提供理论依据。血管生成抑制剂包括贝伐单抗及口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼等。

贝伐单抗（Bevacizumab, Avastin）是重组的人源性单克隆抗体，可与VEGF结合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，从而抑制VEGF调控信号通路，抑制血管生成，达到抗肿瘤的作用。实验室和临床证据都支持血管生成在乳腺癌的进展中有重要作用。然而，尽管多项随机对照Ⅲ期临床试验已经证明化疗基础上加用贝伐单抗可明显改善PFS，但是OS未获益。考虑到毒性和费用的增加，尚不清楚加贝伐单抗是否具有临床意义。经美国FDA批准，贝伐单抗在转移性乳腺癌的适应证于2010年12月被撤销。

对三阴性乳腺癌患者进行亚组分析得出令人惊喜的结果。E2100试验（763例）的232例三阴性乳腺癌患者，紫杉醇联合贝伐单抗组较紫杉醇组PFS显著延长（10.6个月对比5.3个月）。而AVADO试验的167例（22%）三阴性乳腺癌患者，化疗联合贝伐单抗可使PFS由6.0个月上升至8.2个月。另一项RIBBON-1试验中，贝伐单抗无论联合卡培他滨，还是紫杉醇/表柔比星，患者PFS均显著延长。meta分析综合以上3项临床研究结果，对于三阴性乳腺癌患者的（n = 621）一线治疗，化疗基础上加用贝伐单抗可显著延长患者PFS（HR = 0.65，95% CI = 0.54～0.78），改善PFS绝对值达2.7个月。然而令人遗憾的是，在OS方面，贝伐单抗对三阴性乳腺癌仍未显示出优势。RIBBON-2试验三阴性乳腺癌亚组分析结果。684例入组患者中159例（23%）为三阴性乳腺癌，其中化疗联合贝伐单抗组的中位PFS较化疗组显著延长（6.0个月对比2.7个月，HR = 0.494，P = 0.000 6），中位OS有延长的趋势（17.9个月对比12.6个月，HR = 0.624，P = 0.053）。

必须说明的是，至今仍缺乏足够的数据支持前文所提到的假说，即三阴性乳腺癌患者对抗VEGF治疗更加敏感。而贝伐单抗最大的治疗优势可能在转移灶脉管系统建立前，仅存在微转移时。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂

由于三阴性乳腺癌具有高增殖的特征，因此抑制增殖信号通路可能会对此类乳腺癌有效。增殖信号如细胞因子、激素或生长因子等可通过激活相应受体，启动信号转导途径，蛋白激酶通过磷酸化作用可引起一系列酶链反应，最终引起基因表达的改变。蛋白激酶在增殖信号通路中起重要作用，但是在许多癌细胞中往往发生突变或呈过表达，为治疗提供了可能的靶点。

（1）舒尼替尼（Sunitinib）：为口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和c-kit都有抑制作用。Ⅱ期临床显示，舒尼替尼单药对多种化疗药物治疗失败的复发转移性三阴性乳腺癌患者仍然取得15%的有效率。但随机Ⅱ期临床结果显示，217例二线以上的复发转移性三阴性乳腺癌患者，与传统化疗药物（卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨及紫杉醇类）相比，舒尼替尼（37.5mg，每天1次）无论有效率、中位PFS及OS均未显示优势（表51-4）。

（2）索拉非尼（Sorafenib）：也是一种可作用于VEGFR、PDGFR的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。

（3）达沙替尼（Dasatinib）：乳腺癌也常伴有与肿瘤侵袭相关的酪氨酸激酶C-Src的激活和表达。体外研究显示，Src抑制剂对三阴性乳腺癌较其他亚型可能更有效。达沙替尼是一种口服的Src家族激酶抑制剂，初步Ⅱ期临床试验，达沙替尼具有对晚期三阴性乳腺癌治疗的单药活性，临床有效率为9.3%。正在进一步对这种药物联合化疗治疗复发转移性三阴性乳腺癌的研究。

其他的潜在靶点

（1）肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）：与肿瘤坏死因子家族成员序列具有同源性。当TRAIL与受体DR4和DR5结合后，可启动信号转导，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞毒性小或无损伤。但正常细胞如何逃逸TRAIL杀伤作用的机制还未完全明确。有研究表明，多数乳腺癌细胞株对TRAIL介导的凋亡不敏感，但三阴性乳腺癌细胞株对TRAIL介导的凋亡敏感。一项体外研究采用顺铂联合TRAIL，结果可显著增强三阴性乳腺癌细胞株致死率，并抑制三阴性乳腺癌中EGFR、p63、生存蛋白（survivin）、bcl-2和bcl-xL的表达。顺铂联合TRAIL有可能成为三阴性乳腺癌的有效治疗方法。

（2）组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACI）：组蛋白的乙酰化修饰是重要的表观遗传调控方式之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够调节组蛋白的乙酰化水平，从而使一系列信号转导发生变化，最终诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞生长并引发凋亡，尤其可能在ER阴性乳腺癌中ER-α缺失中起重要作用，为三阴性乳腺癌治疗的潜在靶点。

（3）依维莫司（RAD001）：mTOR抑制剂依维莫司联合新辅助化疗对三阴性乳腺癌疗效Ⅱ期临床研究正在进行。

（4）MEK/ERK抑制剂：有研究显示，三阴性乳腺癌过表达αβ晶体蛋白，该蛋白是一种热激蛋白，且这一表型可作为独立的乳腺癌预后指标，提示乳腺癌预后较差。其主要的功能是作为一种肽链分子装配的陪伴蛋白，抑制变性蛋白质的聚集。αβ晶体蛋白过表达通过调节ERK1/2蛋白稳定性，导致MEK/ERK通路保持活性，使不依赖EGF的细胞迁移增加其侵袭性。进一步研究发现，MEK抑制剂能够抑制αβ晶体蛋白过表达的腺泡细胞增殖并且恢复其极性。说明三阴性乳腺癌中的部分过表达αβ晶体蛋白的患者可能从MEK/ERK抑制剂中受益，并非通过抑制EGFR。虽然尚无针对性的临床研究，但研发抑制增殖信号通路的药物会将有利于三阴性乳腺癌的有效治疗。

（5）PU-H71:一种Hsp90抑制剂。体内及体外研究显示PU-H71通过多种机制抑制三阴性乳腺癌移植物的活性，从而抑制肿瘤生长，通过下调Ras/Raf/MAPK通路和G2～M期以抗肿瘤细胞增殖，降解激活的Akt及bcl-xL诱导细胞凋亡，抑制激活NF-κB、Akt、ERK2、Tyk2和PKC，降低三阴性乳腺癌的侵袭性。

此外，CHK1抑制剂、FGFR抑制剂、雄激素受体拮抗剂、TGF-β拮抗剂都有可能成为三阴性乳腺癌治疗的潜在靶点，诸多基础及临床研究都在进行中，我们拭目以待，希望能找到针对三阴性乳腺癌患者的靶向药物。

（王中华）