乳腺癌HER-2检测的临床意义(乳腺肿瘤学 HER-2的检测及其临床意义)
乳腺癌是一种具有生物学异质性的肿瘤，它分为腔面型（luminal subtype）、HER-2过表达型（HER-2 over-expression subtype）、基底样型（basal-like subtype）和正常乳腺样型（nomal breastlike subtype）4种分子亚型，其临床结局也不尽相同，这是因为其分子水平的异质性不同。HER-2是一个可为乳腺癌患者提供预后信息的具有重要临床意义的分子标记，有助于制订个体化治疗方案。HER-2是一个跨膜的酪氨酸激酶受体，在20%～30%的乳腺癌中呈阳性表达。
2007年的美国临床肿瘤学会/美国病理医师学院（ASCO/CAP）联合发布的乳腺癌HER-2检测指南共识以及2009年的中国乳腺癌HER-2检测指南均推荐，术前活检或手术切除的肿瘤经病理明确诊断为浸润性乳腺癌时应检测HER-2蛋白和基因状态。2010年的美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）乳腺癌临床实践指南继续强调HER-2阳性患者采用曲妥珠单抗靶向治疗及HER-2状态在辅助治疗选择中的重要作用，即对HER-2阳性的乳腺癌患者，术后辅助治疗应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。但需注意的是，乳腺癌HER-2检测的意义不仅在于靶向治疗，由于HER-2阳性的乳腺癌其生物学行为和临床特点的特殊性，还有助于判断乳腺癌患者的预后，指导化疗和内分泌治疗方案的选择，以及开发新兴的肿瘤诊断及治疗方法。
HER-2阳性乳腺癌具有恶性程度高、易复发、易转移等特点。HER-2基因扩增是乳腺癌患者总体生存率及复发的负性预测因子，其预测价值高于多数其他预后因子，如激素受体状态和淋巴结有无转移等。2005年的St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识将HER-2列为重要的单项风险因素，只要HER-2阳性，乳腺癌的复发转移风险即升高为中危或高危。因此，乳腺癌患者的HER-2状态，包括蛋白表达及基因扩增情况，是评估患者预后的重要因素。
1．HER-2与分子靶向治疗
2010年的NCCN乳腺癌临床实践指南推荐，对于HER-2阳性的浸润性乳腺癌患者，应考虑含曲妥珠单抗的联合辅助化疗方案。一项名为HERA的国际多中心随机试验显示，接受曲妥珠单抗治疗的试验组2年无病生存率及2年无远处转移生存率均高于对照组；NSABPB31、NCCTG/N9831、BCIRG006等研究也得到了类似的结果，含曲妥珠单抗的辅助治疗明显降低了复发率和病死率。TANDEM（III期）试验和NOAH（III期）试验均表明，HER-2阳性的局部晚期炎性乳腺癌或转移性乳腺癌患者也明显获益于含曲妥珠单抗的辅助治疗。
2．HER-2与内分泌治疗
内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的地位举足轻重。研究显示，HER-2状态影响着肿瘤对激素治疗的反应，对他莫昔芬耐药的ER阳性的乳腺癌细胞株，MCF-7中HER-2的表达强于未耐药细胞株。他莫昔芬属于无活性的雌激素类似物，当其与ER结合时形成无活性的二聚体，从而阻断了ER通路。而在HER-2阳性的乳腺癌细胞中存在HER-2信号转导通路，该转导通路的下游产物MEKK1可使他莫昔芬与ER结合形成的无活性二聚体磷酸化，转变为具有活性的二聚体，从而导致他莫昔芬治疗失败。而芳香化酶抑制剂来曲唑直接抑制雌激素与ER的结合，疗效受HER-2状态的影响较小。因此，对HER-2阳性的绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗更倾向于选用芳香化酶抑制剂。
3．HER-2与化疗
大量研究及临床实践提示，HER-2阳性的乳腺癌患者易对化疗药物产生耐药。HER-2过表达所高度激活的某些信号可持续通过HER-2信号转导通路进行转导，导致细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白依赖激酶复合物活性增加，细胞周期紊乱，逃避细胞凋亡，从而引起HER-2依赖乳腺癌的化疗耐受性。大量临床研究显示，含蒽环类药物的化疗方案会对HER-2阳性乳腺癌患者带来更好的治疗反应。HER-2阳性乳腺癌常伴拓扑异构酶II a（TOP02A）基因的扩增。TOP02A是蒽环类药物的作用靶点。蒽环类药物非特异性地导致DNA分子局部解螺旋，并干扰拓扑异构酶II重新连接断裂的DNA双链，从而阻碍DNA和RNA的生物合成，起到抗肿瘤的作用。由于曲妥珠单抗治疗费用昂贵，相当部分的HER-2阳性乳腺癌患者不具有使用曲妥珠单抗治疗的经济能力。对于这部分患者，正确判断其HER-2状态，对指导制订化疗方案尤为重要。
4．依据HER-2的其他诊断及治疗方案
拉帕替尼是继曲妥珠单抗后的第二个乳腺癌分子靶向治疗药物，它是一种酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制EGFR和HER-2受体酪氨酸激酶，美国FDA已于2007年3月批准拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗HER-2阳性，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。此外，还有很多新兴的正处于研究阶段的以HER-2为靶点的治疗方案。
由于曲妥珠单抗针对HER-2靶向治疗的价值及昂贵费用，HER-2状态的评估用于靶向治疗已逐渐成为大多数临床医师和病理医师关注的焦点，但也应注意其对预后、化疗、内分泌治疗等的指导作用，以及在开发新的诊治方法中的意义。