乳腺癌病因：家族史和遗传因素(乳腺肿瘤学 乳腺癌的流行状况及病因学研究)

对于乳腺癌的病因，国内外已开展了大量的研究工作，但大部分病因仍不甚明确。可以肯定的是，乳腺癌的病因和发病机制十分复杂，乳腺癌的全球地理分布差异巨大，是遗传因素、生活方式和环境暴露等多种因素及其相互作用的结果。基因学、流行病学和实验室研究已建立了乳腺癌发病的基因改变和致癌动力学的随机模型。

家族史和遗传因素：乳腺癌有明显的家族易感性。具有乳腺癌家族史的女性，其乳腺癌发病风险高出一般人群2～3倍，提示了遗传因素的作用，个体存在着内在肿瘤易感性基因。一项在美国成人人群中开展的横断面研究显示，有5%～10%女性的母亲或姐妹患有乳腺癌。一级亲属或二级亲属患有乳腺癌，其本人患乳腺癌的危险是一般人群的2倍；3个及以上一级亲属患有乳腺癌，其危险度高至近4倍（表2-6）。评估乳腺癌家族史导致的相对危险度，在以人群为基础的病例-对照和队列研究中得到了一致的结果。对38项研究的meta分析结果显示，一级亲属患有乳腺癌的相对危险度是2.1，危险度随着罹患乳腺癌的亲属人数和诊断年龄的增加而增加。

表2-6　具有一级亲属乳腺癌家族史者罹患乳腺癌的危险度

（资料来源：Lancet, 2001, 358:1389-1399）

女性乳腺癌最重要的特征基因是BRCA-1和BRCA-2，与乳腺癌关联最强的遗传事件是BRCA-1或BRCA-2突变综合征。这些基因的遗传性改变，会导致极高的乳腺癌和卵巢癌的相对危险度。家系研究显示，典型的遗传性乳腺癌病例比非家族遗传性病例发生的年龄更早，罹患两种以上原发性癌症的危险度更高，多原发包括同类型多原发癌症（如双侧乳腺癌）或不同类型的多原发癌症（如既患乳腺癌又患卵巢癌）。没有特定的病征表现能区分乳腺癌是发生在BRCA-1或BRCA-2突变携带者中还是非携带者中，但发生在BRCA-1突变携带者的乳腺癌更多的是雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性、孕激素受体（progestogen, PR）阴性、HER-2/neu受体阴性。很多研究已经提示，生育和月经史等因素对乳腺癌危险度的影响在BRCA-1/BRCA-2突变携带者和非携带者中的表现是类似的。

乳腺癌家族史亦由与激素代谢和调节、DNA损伤和修复相关的低外显率基因所致。已有的证据表明，参与雌二醇生物合成基因的多态性，特别是CYP-19，与乳腺癌风险增高有关，但其程度与高外显率BRCA-1/BRCA-2和p53变异导致的乳腺癌风险相比则要小得多。

上述突变基因的携带者，其一生累积乳腺癌风险可能超过50%。但这些基因的突变在一般人群中罕见，仅能解释2%～5%乳腺癌病例的病因。