接触系统的再认识(血液病学 凝血机制与调节)

FⅫ、激肽释放酶原（prekallikarein，PK，又名：Fletcher因子）、高分子激肽原（high molecular weight kininogen，HK或HMWK，又名：Fitzgerald因子）是一组接触激活蛋白。因为它们在体外的活化时需要人工表面或阴电荷表面。接触激活蛋白，目前认为是一组具有抗凝特性的血管生物活性介质。这些因子被作为接触激活因子提出，是由于当初缺乏对其结构和功能了解。

FⅫ是血浆中丝氨酸酶原蛋白不参与生理止血。PK是一种需Ca²⁺的金属蛋白酶（不是丝氨酸蛋白酶），它的活化可以不依赖FⅫa。FⅫ和HK都能直接和阴电荷表面结合。HK是非酶辅因子。在血浆中，HK与PK或FⅪ分别以非共价键结合成复合物而在血浆中循环。因此，HK能将PK和FⅪ两种接触蛋白带到阴电荷表面。

过去的接触激活模式

基于体外研究资料，过去的模式认为FⅫa只能被异物部分活化，必须要有更多的HK和PK来增强这一接触活化过程才能发生凝血。当血液接触到外来的各种带阴电荷表面时（如胶原、基底膜胶原、磷脂），激肽释放酶（kallikein，K即活化的PK）使FⅫ活化成Ⅻa。在HK存在下（但不需Ca²⁺）增速地活化FⅪ、FⅪa进而激活Ⅸ，生成Ⅸa，从而构成所谓内源凝血系的瀑布反应。确切地说，FⅫa一旦生成，在HK存在的情况下，使表面结合着的PK活化成激肽释放酶（K），后者依次正反馈地加速FⅫ活化，形成接触激活系Ⅻ和PK的相互的活化作用（reciprocal activation）。实验表明表面结合着的FⅫ自我活化速率较溶液中增速500倍、表面结合将使接触因子相互接近而增加接触机会。血浆中依赖激肽释放酶（K）的FⅫ活化较Ⅻ单纯地接触自我活化增速72 000倍。过去的模式认为Ⅻa是内源凝血瀑布的启动酶，而且也是血浆中激肽-纤溶系的启动因子。因为FⅫ和HK能与表面结合，HK将PK、Ⅺ带到表面，激肽释放酶（K）将Ⅻ正反馈活化的同时也将HK有限的蛋白溶解而释放出缓激肽（bradykinin，BK）。BK是一种炎症介质，能增加血管通透性和引起疼痛反应、平滑肌收缩，因此，传统的接触激活模式已经将凝血与炎症反应相联系，将α-凝血酶生成与激肽生成相联系。

接触激活模式及其与激活、纤溶、凝血系的相互关系

20多年来对传统接触激活系的研究都集中在发现这些蛋白接触激活的促凝活性，但一直未能证实它们在体内启动生理凝血（快速的止血过程）。多年来都不能解释FⅫ、PK、HK缺乏者都只能有APTT延长而并不伴有出血素质。John Hageman （Hageman因子又名FⅫ）和Mayme Willians（Willians特征）都死于肺栓塞，提示接触激活蛋白的缺陷或缺乏可能是导致血栓的危险因子。先天性缺乏FⅫ者好发静脉栓塞、心肌梗死和溶栓后再梗死。但接触蛋白缺乏症的确切发生率尚不清楚。多年来对接触激活系活化机制难以理解。实验中广谱的阴电荷表面在体内大多不存在，因此不能满意地解释第一个首发FⅫa和激肽释放酶的来源。

接触激活的分子基础

近年来分子技术的进展，对表面结合的分子基础有了进一步了解，认识到“生理阴电荷表面”更确切地说是一组接触蛋白在内皮细胞、血小板表面的组装以及PK活化的过程。这一过程可以不依赖FⅫ或FⅫa。FⅫ不参加纤维蛋白的快速生成（生理止血）过程。活化血小板可以直接结合FⅪ而不需FⅫ。HK是接触系在细胞核膜上的关键蛋白，HK通过特定的受体区与PK或FⅪ结合。HK分子结构中含BK实体，HK氨基端含有α-凝血酶抑制区，羧基端含有与多种细胞结合的受体区，因此，激肽系具有多种生物功能。接触系蛋白的活化将抑制凝血酶活化血小板、抑制凝血酶活化内皮细胞，并参与细胞水平的纤溶过程（见本章第四节接触活化系的活化机制）。