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McCune-Albright综合征的诊断与鉴别诊断依据(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

导语:McCune-Albright综合征的诊断与鉴别诊断依据属于内分泌学下的代谢性骨病与软骨病分支内容。本篇围绕内分泌学 McCune-Albright综合征的诊断与鉴别诊断依据主题,主要讲述McCune-Albright综合征等方面医学知识。

确立McCune-Albright综合征

根据骨纤维结构不良/皮肤café-au-lait斑/性早熟确立McCune-Albright综合征(MAS)诊断。临床可根据下列4条确定MAS的诊断:

  1. 有骨损害、皮肤色素沉着和性早熟3大主征(MAS三联征);
  2. 有骨纤维结构不良的X线表现和皮肤café-au-lait斑;
  3. 伴有内分泌(主要是青春期发育提前)或非内分泌异常的年轻(30岁以下)患者,如有TSH依赖性甲亢,ACTH依赖性Cushing综合征或非GnRH依赖性性早熟及相应的激素与生化代谢变化,则更支持本病的诊断;
  4. Gsα基因突变。

本病的骨骼呈纤维结构不良改变,纤维组织丰富,新生的骨小梁被挤压。纤维结构不良与GNAS突变直接相关,引起成骨细胞分化障碍和骨吸收增。用变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gel eletrophoresis)和特异性对耦联微量核苷酸杂交(allele-specific oligonucleotide hybridization)方法可分析Gsα基因的R201C 和R201H突变,从而为MAS提供分子病因诊断和治疗依据。因患者外周血液白细胞Gsα亚基均未见异常(体细胞突变,somatic mutation),所以应取病变(骨骼或皮肤)组织标本才能得到阳性结果。

但MAS的分子病因诊断有赖于Gsα基因的突变分析。

MAS骨纤维结构不良与其他骨病鉴别

一、Paget骨病

MAS的骨病不典型时,易与Paget骨病相混淆,但Paget骨病无性早熟,亦无皮肤café-au-lait斑,而血ALP明显升高。

二、神经纤维瘤病

累及骨骼,常并有皮肤咖啡斑,可与MAS类似。但神经纤维瘤病有皮下结节或软性包块改变及多发性神经纤维瘤,不合并内分泌异常,亦无性早熟。

三、肿瘤所致的低磷血症性骨质软化症

用MAS患者体内表达突变型Gsα亚基的细胞(MAS细胞)做实验,发现引起MAS患者低磷血症的体液因子不同于肿瘤相关性低磷血症性骨质软化症,这种因子的性质未明,其特点是抑制肠磷吸收而不抑制肾小管磷的重吸收。

四、骨纤维结构不良症

纤维发育不良症(fibrous dysplasia)和骨纤维发育不良症(osteofibrous dysplasia)为骨结构异常的良性疾病,在组织学上和临床表现方面,有时很难鉴别。据Sakamoto等报道,纤维发育不良症(7例)均存在Gsα亚基Arg201密码子突变,而骨纤维发育不良症(7例)均无突变。因此,Gsα亚基基因的突变分析有助于两种骨损害的鉴别。颅面纤维性骨病变(fibro-osseous lesions of the craniofacial complex)是临床鉴别诊断的重点,引起此类骨损害的原因很多(下表),当疾病处于在前阶段时,鉴别相当困难。

五、进行性骨化性纤维发育不良症

颅面纤维性骨病分类

注:NOS:Not otherwise specified,非特定型

各种纤维性骨病变的异同点比较

此病应与进行性骨化性纤维发育不良症(fibrodysplasia ossificans progressiva,FOP)鉴别,但后者无骨骼畸形表现,亦无炎性肿瘤样骨膨胀,骨化的方式为膜内成骨而非软骨内成骨。POH与MAS鉴别的要点是:MAS中的AHO的异位骨化呈进行性发展,由皮肤、皮下组织逐渐累及骨骼肌,甚至韧带组织。POH可合并MAS,一些POH患者的Gsα基因突变使Gsα亚基失活、Gsα亚基下降。看来,Gsα的失活性突变是引起骨骼肌和深部结缔组织骨化的分子病因(如Q12X突变)。可以认为,POH 和AHO分别为异位骨化临床表现谱的两种极端现象,典型POH无MAS的临床表现,非典型POH则伴有AHO和(或)短指(趾)畸形、肥胖及PTH抵抗综合征。因此,从分子病因上看,POH和AHO又是同一基因突变疾病的两种表现型,其中骨外骨化为Gsα亚基缺陷的表现型形式之一。

纤维性骨病变的临床表现、影像与组织学特征

六、多骨溶解-骨质增生综合征

Kantaputra等报道一例该病例,表现为多个长骨和骨盆有扩张性骨溶解、颅骨骨质增生、笼状胸、房间隔缺损、心脏扩大、隐睾和精神异常等,其临床表现与青少年型Paget骨病有许多相同之处,可能为常染色体隐性遗传。多骨溶解-骨质增生综合征(polyosteolysis/hyperostosis syndrome)分为4种病理类型:①扩张性骨溶解;②扩张性单纯性骨溶解而无骨扩张;③单纯性骨扩张骨而无骨溶解;④骨质增生。

七、异位骨化

异位骨化(heterotopic ossification)具有进行性骨纤维结构不良症、进行性异位骨化和AHO等的共同特点,均属于遗传性骨代谢疾病,但它们的骨化机制、组织病理、异位骨化部位和发展与预后各不相同,应注意鉴别。

八、盘状皮骨瘤

盘状皮骨瘤(platelike osteoma cutis,POC)为POH的一种亚型。如自幼出现皮肤和皮下脂肪组织骨化,并逐渐累及骨骼肌(面部、头部、眼眶周围等),提示为AHO或异位骨化伴有AHO。鉴别的唯一方法是进行Gsα基因的突变分析。Yeh等报道1例POC患者(女性)伴先天性皮肤和皮下组织骨化,患者Gsα基因的第7号外显子缺失4bp(杂合子,阅读框架移位,终止密码子提前出现,伴13个氨基酸残基被替代),这再次证明Gsα基因突变为POH的分子病因。

九、Mazabraud综合征

主要临床特点是骨的纤维性发育不良和骨骼肌黏液瘤病。Faivre等报道2例Mazabraud综合征患者,皮肤有Café-au-lait斑及多发性结节性甲状腺肿。到目前为止,已有37例Mazabraud综合征报道,其中6例伴有AHO,但患者无Gsα基因突变。

性发育提前与其他性早熟鉴别

女性真性性早熟

系完全性同性性早熟。由于性腺轴提前发育、青春期过早来临,性成熟过程按正常青春期顺序进行;下丘脑-垂体-性腺轴功能建立后,有排卵性月经周期和生育力。主要有3种:①特发性性早熟:是小儿真性性早熟的常见原因,有家族发病倾向,常染色体隐性遗传。多数在4~8岁间发病,阴毛随同外生殖器的发育而出现。月经周期由不规则逐渐变为规律并出现排卵。②中枢神经系统疾病所致的真性性早熟:常见的肿瘤有松果体瘤、视神经胶质瘤、下丘脑错构瘤、鞍上畸胎瘤、神经纤维瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤或蛛网膜囊肿。除性征发育外,同时伴随颅内疾患的其他相应症状,如多饮、多尿、发热、肥胖或过度消瘦、精神异常、智力发育迟缓、头痛、呕吐、惊厥、肢体瘫痪及视力障碍等。③其他原因引起的真性性早熟:见于先天性肾上腺皮质增生症如11-羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗,血浆ACTH水平受抑制,肾上腺产生的性腺甾体类减少。但由于此前延误诊断和治疗,患者骨龄提前,如已达到青春期启动的骨龄界限值,患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活,引起性早熟。

女性假性性早熟

系不完全性同性性早熟,性腺或肾上腺来源的雌激素或外源性雌激素过多刺激靶器官,造成第二性征发育和月经来潮。因未建立正常下丘脑-垂体-性腺轴功能,故无生育力。女性假性性早熟可见于以下情况:

  1. 卵泡囊肿、卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤等)和肾上腺女性化肿瘤是女性假性性早熟的最常见原因,雌激素来源于肿瘤或分泌的雄烯二酮在腺外转化而来。B超检查有助于卵泡囊肿与实质性卵巢肿瘤鉴别。
  2. Peutz-Jeghers综合征的主要病变为黏膜皮肤色素沉着、消化道息肉瘤和性索瘤。因肿瘤分泌雌激素而出现不完全性性早熟,偶尔伴支持细胞-间质细胞瘤。
  3. 少数幼年和少年期甲状腺功能减退可出现性早熟,表现为乳腺发育、小阴唇增大、阴道黏液涂片可见雌激素影响的变化。一般无阴毛生长,部分患儿身材矮小,骨龄常落后于实际年龄。卵巢内可出现单个或多个小囊肿,可伴有阴道不规则流血。
  4. Russell-Silver综合征有身材矮小、骨龄延迟和头颅及面骨发育异常,表现为倒三角形脸,口角向下,身材明显不对称,指、趾骨并指(趾)或第5指(趾)内弯、短小畸形。34%的患儿有性早熟(智力大多正常)。
  5. 外源性雌激素包括含雌激素的药物(如口服避孕药及其他含雌激素的食物)等均可引起假性性早熟。

男性中枢性性早熟

特发性真性性早熟可开始于性发育前的任何年龄,性征发育的次序与正常儿童一样,男性先有睾丸和阴茎肥大,继之阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,甚至有精子生成。血清LH、FSH增高,伴性激素增高。如连续多次采血,可发现LH呈脉冲式分泌。

中枢神经系统疾病所致性早熟多由器质性脑部病变所致,包括下丘脑肿瘤、感染、囊肿、脑积水和脑外伤等,其性发育过程与特发性真性性早熟相似。两型的区别在于后者不能查出相应的器质性疾病。

男性外周性性早熟由于下丘脑GnRH和垂体促性腺激素以外的雄性激素刺激引起,包括促性腺激素(分泌LH或hCG的肿瘤)或性激素(先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺或性腺肿瘤)的异常分泌,或影响性激素产生的基因突变所致。主要见于:①分泌促性腺激素的肿瘤。②雄激素产生过早过多。③睾酮中毒症(testotoxicosis)。④原发性甲状腺功能减退伴性早熟。⑤外源性性激素。

café-au-lait斑多种疾病鉴别

皮肤Café-au-lait斑并非MAS的特有表现,café-aulait斑亦见于MEN、类癌综合征、Cushing综合征、McCune-Albright综合征、Noonan综合征、Turner综合征、多发性神经纤维瘤病、Carney复合症、Leopard综合征、Pentz-Jeghers综合征、胰高糖素瘤、Pentz-Jeghers综合征和肥大细胞增殖症。许多非内分泌疾病也可伴有café-au-lait斑,如肥大细胞增殖症、自身免疫性疾病、雪旺细胞瘤(schwannoma)和正常人。此外,café-au-lait斑必须与雀斑、胎记(birthmarks)、无毛痣或一般性皮肤损害鉴别。Carney复合症患者有色素痣和斑点状色素沉着,类似于McCune-Albright综合征和von Recklinghausen病(多发性神经纤维瘤病)的café-au-lait斑,但Carney复合症的皮肤颜色较浅、面积小且多在面部中央密集,通常随增龄而消退。

NF-1的临床特征为牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、腋窝和腹股沟雀斑、虹膜错构瘤、视神经胶质瘤及骨发育障碍,通常好发于躯干,随增龄而有增多、扩大的趋势;腋窝或腹股沟雀斑也是本病皮肤表现的特征之一。Pentz-Jeghers综合征多见于儿童和青少年,是一种常染色体显性遗传病,患者有胃肠道多发性错构瘤样息肉,手足皮肤及口腔黏膜的色素沉着,故又称为皮肤黏膜黑斑息肉病,息肉最常见于小肠,不具备Carney复合症的主要特点(黏液瘤和其他内分泌肿瘤)。此外,café-au-lait斑还需与多种系统性疾病、自身免疫性疾病、皮肤病、普通雀斑及色素痣鉴别。

伴有café-au-lait 斑的临床疾病