成骨不全的临床表现与诊断依据(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

蓝巩膜和骨畸形伴骨折是本病的显著特点

成骨不全患儿出生时90%以上有蓝色巩膜。虽身材无明显矮小，但多次骨折可致肢体较短而呈不同程度的矮小畸形，可有牙齿异常，关节松弛，多汗和体温异常，皮下出血，瘢痕体质以及便秘和呼吸困难等。40岁后可发生眩晕、耳鸣甚至耳聋。尚可有中枢神经受累和早发关节退变症状。长骨弯曲、扁平椎和脊柱后突、三叶形骨盆、扁颅底；约1/3患者有脊柱侧弯、胸廓畸形、头大、两侧颞骨外突和三角脸等。

矮小和发育异常伴反复骨折，并导致骨畸形。检查86例成骨不全患者的发育指标，全部病例的身高降低（Ⅲ/Ⅳ型更明显），躯干长度也下降，头围增大，以Ⅲ/Ⅳ型为更明显。小部分患者的血IGF-1和IGFBP-3下降，多数在正常范围内。这些发育指标的改变主要与成骨不全类型和胶原缺陷的类型有关。成年成骨不全患者常伴有驼背和胸廓畸形，可影响肺功能，增加肺部并发症的发生率。其他少见的表现有失听、主动脉功能不全、骨肉瘤和肺发育不全等。智力均正常。患者因惧怕骨折和骨痛而不愿活动，劳动和生活能力低下，生活质量差。

现有的各种治疗难以改善骨的强度，预后差。成骨不全的治疗希望在于使用成骨性干细胞和生物材料作矫形修复。重组的人骨形成蛋白-2（rhBMP-2）已试用于治疗成骨不全动物模型。Ⅰ、Ⅳ型成骨不全患者可长期存活。Ⅱ、Ⅲ型成骨不全患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道并发症或神经损害、颅内出血及意外创伤等。用正常细胞通过骨髓移植来转换突变基因的细胞的细胞置换尚在探索之中。各型的骨折和骨畸形表现不同，与其他疾病相比，成骨不全所致的骨折特点是：

1. 骨的脆性增加，骨折反复发生；
2. 肿瘤样和增生性骨痂形成；
3. 常伴牙齿发育不全；
4. BMD正常或降低。

一般有以下4种改变：

1. 部分患者因骨质软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷；
2. 骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细，但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常，而使组成关节的骨端相对粗大；
3. 部分患者骨骺内有多数钙化点，可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致；
4. 假关节形成，由于多发骨折，骨折处形成软骨痂，应与假关节形成鉴别。

骨干过细或骨干过粗，骨呈囊状或蜂窝样改变；长骨皮质缺损毛糙；肋骨变细、下缘不规则或弯曲，粗细不一；手指呈花生样改变；牙槽板吸收；脊椎侧凸，椎体变扁或椎体上、下径增高；也可表现为小椎体、椎弓根增长；颅骨菲薄，缝间骨存在，前后凸出，枕部下垂；四肢长骨的干骺端有多数横行致密线；干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀。

早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同。早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折，伴骨痂形成和骨骼变形；晚发型者有明显骨质疏松、多发性骨折、长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变。MRI和CT检查可发现晚发型成骨不全（osteogenesis imperfecta tarda）病灶处有增生性骨痂形成，有时酷似骨肿瘤。凡有成骨不全病史者均有儿童期多次、多处骨折和肢骨局部缓慢增大畸形并有触痛，X线和CT均可显示一囊样膨胀性骨块，并经CT测定低密度区为脂肪组织（CT值为-40～-90HU）。肿瘤样骨痂是成骨不全少见而较特异的表现，大量骨痂增生可能与骨膜的附着松弛而易剥离，同时伴有脂髓组织大量浸润有关。

Ⅰ型

主要X线表现有Tan O’Shanter颅骨，表现为颅的上下径变短、横径增宽，颅板变薄、多发缝间骨，额窦和乳突窦扩大；全身骨骼较广泛骨质疏松，长骨骨皮质变薄，并可因多发性骨折而致骨骼畸形；椎体因多发压缩骨折而变得扁平。

成骨不全（Ⅰ型）

注：男，18岁，成骨不全ⅠA型股骨及胫腓骨平片。诸骨较广泛骨质疏松，骨皮质变薄，并弯曲变形，左股骨、右胫骨并有骨折

Ⅱ型

所有患儿均有宫内骨折，多于围生期夭折（少有大于1岁者）。患者躯干短、全身结缔组织脆性增加，有牙齿发育不全、小鼻小颌畸形，可能有蓝色巩膜，听力下降多不明显。串珠状肋骨，长骨粗短、增宽并因多发骨折而有各种畸形，广泛骨质疏松，椎体扁平。

成骨不全（Ⅱ型）

注：女，新生儿，成骨不全Ⅱ型。广泛骨质疏松，肋骨呈串珠状，长骨粗短、增宽并多发骨折及畸形变

Ⅲ型

约一半于宫内发生多发骨折，另一半于新生儿期出现多发骨折。临床上有牙齿发育不全，蓝色巩膜随年龄增大而变浅，肢体变短呈侏儒状并有进行性畸形，脸呈三角形伴前额突出，有肺动脉高压，偶见主动脉根部扩张、二尖瓣和主动脉瓣关闭不全。Ⅲ型患者常因呼吸道感染及颅骨骨折而使寿命明显缩短，但超过10岁者的预后较好。Ⅲ型的X线表现有长骨干骺端呈囊样变并有爆玉米花样改变。骨质疏松广泛，早期长骨正常或粗短增宽，后期长骨变细、皮质变薄，多发骨折并畸形愈合。颅底变扁、蝶骨被压和颅底陷入症为Ⅲ型和Ⅳ型的常见表现。

成骨不全（Ⅲ型）

注：男，6岁，成骨不全Ⅲ型肱骨平片。弥漫骨质疏松，尺桡骨近端骨皮质变薄明显，肱骨因多次骨折而短缩、增宽，肱骨两干骺端有多发小囊样病灶（↑），呈爆玉米花样改变

Ⅳ型

常于幼年期发生多发骨折（其巩膜和听力正常），长骨因骨折而有成角及短缩，无出血倾向。ⅣA型无而ⅣB型有牙齿发育异常。本型的Ⅹ线表现有弥漫骨质疏松，长骨变细、皮质变薄，多发骨折并因骨折畸形愈合而形成畸形。

辅助检查有助于确立成骨不全诊断

骨脆性增加、蓝巩膜、牙质形成不全和早发性耳硬化4项中出现2项即可诊断为成骨不全，但病因诊断有赖于基因突变分析。较公认的临床诊断依据是：①骨质疏松，骨脆性增加；②蓝色巩膜；③牙质形成不全（dentinogenesis imperfecta）；④早发性耳硬化（premature otosclerosis）。

血钙磷和ALP

Ⅰ型前胶原C端前肽（PⅠCP）排出量明显降低，其他生化指标如ALP、骨钙素、尿羟脯氨酸等稍升高。这表明，成骨不全患者的主要改变是Ⅰ型胶原合成障碍，同时也伴有继发性矿化不良和骨微结构失常。PⅠCP是了解Ⅰ型胶原合成的较好指标。有2/3的患者血清T₄升高。

影像和骨超声

显示非特异性改变，成骨不全患者的BMD泛发性明显下降，以脊椎和骨松质为主的骨骼更明显。胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病。Garjian等的经验显示，三维超声可得到立体解剖定位，故优于二维超声检查，较后者更易发现头、面部和肋骨的畸形。骨闪烁扫描（bone scintigraphy）对微小的骨病变和非典型骨折有较大诊断价值，但对长骨生长板部位（摄取率高）骨折无诊断价值。

阴道超声

有助于早期发现重症成骨不全，出现骨骼缩短、BMD下降和多发性骨折（三联征）常提示为成骨不全（ⅡA型），而ⅡB仅有股骨缩短、超声回声正常和长骨的单发性骨折。赵蕊等报道用B型超声诊断胎儿成骨不全。

羊水皮肤活检或突变基因分析

Ⅰ型前胶原测定有助于诊断轻型成骨不全。Sarathchandra等测量成骨不全患者骨组织的钙/磷比值，并用电子探针（electron probe）和透射电镜X线微分析（X-ray microanalysis）发现成骨不全患者的骨组织中的钙/磷比值下降（下降程度可反映病情的严重性），其中Ⅱ型成骨不全患者的钙/磷比值（1.49）下降最明显（正常人为1.69），这可能是骨脆性增加的原因之一。用光镜、偏振光镜、微放射照片和扫描电镜等检查患者的牙组织有助于成骨不全的诊断及分型。

300多种Ⅰ型原胶原基因的突变类型可用Ⅰ型胶原cDNA的PCR产物对前α₁和前α₂链进行自动测序筛选成骨不全。此外，亦可用皮肤活检或DNA基因分析确定其突变基因。

成骨不全与多种代谢性骨病鉴别

儿童患者的骨损害（主要指骨折）可以分为高特异性、中特异性和低特异性3类，分类的意义在于将复杂的儿童骨折病因诊断简单化，高度特异性骨折的典型代表是肋骨（尤其是后肋骨）、肩胛骨、胸骨、锁骨、棘突的骨折；中度特异性骨折亦能提示病因诊断，而低度特异性骨折本身对骨折的病因鉴别几乎没有意义。

儿童特异性病变

1. 青少年型骨质疏松：普遍性骨质疏松，椎体双凹变形或扁平椎体，脊柱的侧后凸畸形和易骨折等，与成骨不全相似；但后者尚有头大，两侧颞骨外突，扁颅底，面小呈三角形，蓝色巩膜，多发缝间骨，并有家族史等，均与前者不同。但Ⅰ型成骨不全的诊断有时十分困难，凡遇青少年骨质疏松或不能用原发性骨质疏松解释的骨折均应想到Ⅰ型成骨不全可能。
2. 骨质软化/佝偻病：骨质软化和佝偻病无蓝色巩膜，其矿化前沿带模糊呈毛刷状或杯口状，骺软骨盘增宽。骨质软化多见于孕妇或哺乳期妇女，有骨痛，血清钙、磷均降低。
3. 维生素C缺乏症：患者亦有骨质疏松，但皮下、肌间、骨外膜可有出血点，可有剧痛并可出现假性瘫痪，骨折愈合后可出现钙化。
4. 成骨不全并骨肉瘤：成骨不全患者骨折部分可出现大量骨痂，多数为良性，仅少数有血沉和血ALP升高，必要时可行骨活检鉴别。
5. 关节松弛和活动过度：如良性关节活动过度综合征、Morquio综合征、Ehlers-Danlos综合征、Marfan综合征、Larsen综合征等鉴别。此外，特殊类型的成骨不全可表现为Cole-Carpenter综合征、青少年型骨质疏松、Ehlers-Danlos综合征、成骨不全并原发性甲旁亢、成骨不全并牙质生成不全（dentinogenesis imperfecta，DI）或成骨不全样综合征，应注意鉴别。
6. Bruck综合征：常染色体隐性遗传，但COL1A1和COL1A2基因无突变。临床特点为成骨不全样表现和关节挛缩，患者主要有骨质疏松、长骨弯曲、驼背和关节挛缩。