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单核细胞和巨噬细胞的激活(血液病学 单核细胞和巨噬细胞的发育与功能)

导语:单核细胞和巨噬细胞的激活属于血液病学下的单核细胞和巨噬细胞的发育与功能分支内容。本篇围绕血液病学 单核细胞和巨噬细胞的激活主题,主要讲述单核细胞,巨噬细胞等方面医学知识。

巨噬细胞的功能似乎不是受其独特的分化途径,而是受其所处微环境中所接触的各种因素和细胞因子的平衡状况所决定。对于巨噬细胞的激活,不能仅仅理解为其转变成一种简单的激活状态,更为正确的理解应是其获得具有特异基因表达谱的复杂功能的能力。巨噬细胞的各种激活状态包括:吞噬/杀细胞状态、免疫/APC状态以及其他特异的分化状态,例如受激活的破骨细胞的那种状态。单核细胞和巨噬细胞可很容易地达到由巨噬细胞介导的特征性杀菌和溶细胞活性的那种复杂的代谢状态。触发巨噬细胞激活的因素可分成两大类:宿主产生的生理因素如细胞因子、代谢产物,和衍生自病毒、细菌的产物或化学合成物等环境因素。

虽然这两类激活剂均能刺激巨噬细胞,但二者对巨噬细胞的激活具有综合协同作用,且这种协同作用对某些效应物的功能却是必需的。因此,巨噬细胞在体内的激活过程很可能是一种涉及一个限定事件的多步骤、多途径的过程。原位的巨噬细胞激活的一种可信的顺序可能包括首先一种因子(即生理性的巨噬细胞激活因子)启动激活巨噬细胞,当接触到第二种因子时即具有协同的细胞激活作用。这种顺序可以解释巨噬细胞杀瘤活性的激活需要生理的(即IFN-γ)和环境的(即LPS或PMA)信号的结合。激活剂的不同很可能与巨噬细胞的多种激活表型和已被观察到相应的巨噬细胞特异基因调节谱有关。

T淋巴细胞产生的可溶性因子是第一个被确定的、作为刺激巨噬细胞杀瘤细胞激活过程的一种细胞因子,该活性物开始被命名为巨噬细胞激活因子(MAF),后被确定为IFN-γ。此外,一些非IFN的MAF活性物也被确定,包括T细胞产生的如IL- 2、IL-4和巨噬细胞移动抑制因子,造血生长因子如M- CSF和GM- CSF以及其他各种产物。然而,这些因子中有许多是通过IFN-γ间接发挥作用的,因为耗竭IFN-γ或敲除IFN-γ受体基因的研究结果证明:许多巨噬细胞行使功能必须有IFN-γ。M- CSF虽然没有经典意义上的激活作用,但它借诱导糖蛋白受体的表达刺激单核细胞和巨噬细胞的增殖,增加其黏附性,而且借刺激内吞途径和产生蛋白溶解因子如尿激酶,促进病原体的清除。导致单核细胞和巨噬细胞杀细胞型激活的不同外部刺激作用显然要通过各种信号转导途径,以产生细胞内超氧化物和杀菌活性。植物凝集素通过升高细胞内钙离子浓度而触发超氧化物的产生。

PGE2影响信号转导,即通过腺苷环化酶产生环化一磷酸腺苷(cAMP)的作用来实现。LPS是通过表面受体TLR4和CD14与巨噬细胞结合,激活肌醇和二乙酰甘油信息系统以及钙离子动员而实现。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)可能在某些激活的途径上起一定的作用。吞噬细胞氧化爆发的刺激可导致氧耗增加,激活己糖单磷酸旁路,增加葡萄糖的摄取。这种呼吸爆发的结果产生毒性氧衍生物,即ROI。ROI是通过一个膜结合的血红黄素蛋白即NADPH氧化酶作用,由氧产生,而B型细胞色素与此氧化酶有关,它很可能作为电子载体链的一部分。NADPH氧化酶系统催化该电子,经氧化还原步骤,还原O2 -。O2 -被进一步转变成几种其他毒性氧的衍生物,如H2O2、羟自由基和单态氧。二价铁可与H2O2反应产生羟自由基。反应性氧素(ROS)在相对短距离内,如同在吞噬体内一样,具有强大的氧化活性。在来自噬天青颗粒酶如髓过氧化物酶或其相应酶的协同下,H2O2加上某种卤化物可形成另一个强大的氧化系统,导致产生氧化卤素如次氯酸。大部分氧化卤素与胺,尤其是氨基乙磺酸反应产生氯胺。细胞因子如TNF-α和CSF能够促进巨噬细胞对随后的刺激起反应,导致氧自由基产生增加、释放溶酶体酶、增加吞噬和杀瘤效力,以及增加炎症部位的黏附。

单核细胞和吞噬细胞杀瘤型激活的结果导致巨噬细胞膜上大分子组分的某些质和量的变化。这些变化包括Fc受体、MHCⅡ类抗原、IL- 2受体以及膜相关TNF表达增加。相反,巨噬细胞的激活则导致其他一些受体,例如转铁蛋白、甘露糖-岩藻糖和C3bi受体表达的降低。

Ⅰ型辅助T淋巴细胞(Th1)和NK细胞的特异性活化产物尤其是IFN-γ,连同APC产生的涉及IL-12和IL- 18的细胞因子网络,可导致巨噬细胞激活的杀细胞状态,被称为巨噬细胞的经典激活途径,现已明确这条巨噬细胞激活途径在机体对细胞内病原体如结核分枝杆菌和HIV感染发挥细胞免疫应答、迟发型超敏反应以及类风湿关节炎等疾病所见之组织损伤中发挥着重要作用。而Ⅱ型辅助T淋巴细胞(Th2)产生的淋巴因子,尤其是IL-4和IL- 13则刺激APC型的激活状态,被称为巨噬细胞的替代激活途径,近十年来,逐渐积累的证据表明,这是在过敏、针对寄生虫及细胞外病原体之细胞和体液免疫应答以及机体修复过程中另一种的巨噬细胞表型被激活的途径。

应提出的是,淋巴细胞衍生的细胞因子可通过诱导巨噬细胞MHCⅡ类抗原和B7共刺激分子的表达以及抗原摄取,进一步促进巨噬细胞对T细胞的刺激。一旦被激活,单核细胞和巨噬细胞自身又能产生一些细胞因子或酶作用于Th淋巴细胞亚群。在巨噬细胞的经典激活途径中,巨噬细胞产生IL- 2,特别与B7的表达协同,是Th1淋巴细胞介导免疫反应中一个决定性因素,且TNF-α也参与刺激Th1亚群。而在巨噬细胞替代激活途径中,IL-4 和IL- 13使巨噬细胞上调表达MMR和MHCⅡ类分子,后者反过来又刺激巨噬细胞的内吞和抗原递呈,并且选择性地诱导趋化因子——巨噬细胞衍生趋化因子(MDC,又称为CCL22)和胸腺及活化调节趋化因子(TARC,又称为CCL17),以及细胞内酶如精氨酸酶的表达,从而导致细胞募集和肉芽肿形成。经替代途径激活的巨噬细胞可分泌吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),IDO为免疫调节作用的酶,具有抑制T细胞和抗氧化特性。

巨噬细胞的灭活也涉及许多因素,包括淋巴细胞以及巨噬细胞自身的一些产物。巨噬细胞的主要抑制细胞因子有IL-4、IL- 10、IL- 13和TNF-β,其中的每一种均能抑制部分巨噬细胞功能,这取决于巨噬细胞的激活状态,这四种因子均抑制巨噬细胞产生NO。IL- 10借下调B7共刺激分子的表达和减少活化淋巴细胞产生细胞因子,而抑制T细胞对单核细胞和巨噬细胞的反应。IL-4和IL- 13刺激APC型的激活状态,同时又抑制杀细胞型的激活状态。其他一些单核细胞和巨噬细胞抑制剂包括PGE2,PGE2由巨噬细胞合成和释放,似乎作为一个负反馈因子而改变免疫反应。皮质类固醇为众所周知的抗炎药物,可抑制与巨噬细胞的激活相关的基因产物的诱生。