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胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(内分泌学 糖尿病)

导语:胰岛素样生长因子-1(IGF-1)属于内分泌学下的糖尿病分支内容。本篇围绕内分泌学 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)主题,主要讲述胰岛素样生长因子,胰岛素等方面医学知识。

IGF-1促进细胞增殖和分化

人胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在循环中的浓度约为25nmol/L,99%的IGF-1与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)结合。IGF-1的生物学作用广泛,能模拟GH的某些生物学效应,如促进细胞增殖和分化,促进生长,抑制细胞凋亡;同时也具有类似胰岛素的代谢活性,如促合成代谢,降低血糖;还能调节免疫功能,参与神经再生,骨的生长、修复及重建,以及肿瘤的发生与发展过程。IGF-1对胚胎发育是必需的,它在胚胎发育过程中的作用比GH更重要。

器官和组织局部也可产生IGF-1。局部的IGF-1通过自分泌和旁分泌方式发挥作用,在肾脏、骨骼和神经等器官和系统有着重要作用。在肾脏,IGF-1扩张阻力血管,增加肾小球滤过率,增加肾小管钠和磷的吸收。动物实验发现,IGF-1可延缓肾衰的进展。

rhIGF-1治疗多种疾病

随着重组人IGF-1(rhIGF-1)的研制成功,以及对IGF-1相关疾病认识的深入,广泛的生物学作用为IGF-1作为多种疾病的治疗药物提供了基础。在体内,循环IGF-I分子与IGF-1结合蛋白-3(IGFBP-3)结合。IGF-I是一种重要的天然激素,可促进生长和代谢。美卡舍明(mecasermin rinfabate)为人工合成的IGF-1(rhIGF-I)与人工合成的IGFBP-3 (rhIGFBP-3)的结合体,可模拟IGF-1/IGFBP-3的作用。主要用于治疗严重的生长障碍性疾病,如GH不敏感综合征及作为IGF-1缺乏的替代治疗,如重大手术、器官损伤、器官衰竭、恶病质、严重烧伤、T1DM或骨质疏松等。

Laron综合征

Laron综合征患者缺乏功能性的GH受体,从而不能对GH发生正常的反应。这类患者血清IGF-1水平很低,IGFBP-3降低,GH增高,生长缓慢,身材矮小。因GH受体异常,故对外源性GH不敏感。研究表明,IGF-1可促进对GH不敏感患者的生长。1992年,Laron等首次报告应用IGF-1皮下注射120~150μg/(kg·d)治疗5名患病儿童,发现7天后Ⅲ型胶原蛋白显著增加,血胆固醇、天冬氨酸转移酶、乳酸脱氢酶及胰岛素等降低。1例Laron综合征男孩患者,注射GH 6个月后其身高无任何变化,但用IGF-1治疗的近2年中,却以每年10cm的速度长高。Laron综合征患者用IGF-1治疗后,其身高由治疗前的每年增长2.8~5.8cm提高到治疗期间的每年平均13.6cm,同时可见患者的体脂减少。在幼小患者中,还可观察到大脑发育和头围增加。IGF-1可通过对软骨起作用而促进身高增长。IGF-1对成年人Laron综合征患者的体脂分布以及蛋白质和糖代谢亦有良好影响。

IGF-1尚可用于治疗非Laron型矮小症和由于使用GH产生GH抗体所引起的GH不敏感综合征。某些原发性身材矮小者也存在GH受体及受体后异常,用IGF-1治疗比用GH效果好,且无用GH治疗增加糖耐量异常或糖尿病发生的风险。用IGF-1治疗因使用GH产生GH抗体所致外源性GH敏感性降低者,身高增长速度与Laron综合征患者接受IGF-1治疗的效果相似。

胰岛素抵抗

在T1DM和T2DM中,GH/IGF-1轴是异常的,表现为GH增高,IGF-1降低,存在GH抵抗和一定程度的胰岛素抵抗,从而影响高血糖控制。对于T1DM和T2DM,应用IGF-1均可以改善血糖控制,并通过降低血清GH而改善胰岛素抵抗。对T2DM患者,IGF-1可减少胰岛素分泌,防止高胰岛素血症,提高胰岛素受体的表达。对于T1DM患者,IGF-1与胰岛素联合应用可改善病情,小剂量皮下注射IGF-1能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动,降低血胰岛素、C肽和GH水平。对于T2DM患者,IGF-1降低空腹和24小时平均血糖水平,空腹三酰甘油水平及胰岛素和C肽水平,改善胰岛素的敏感性。

IGF-1已用于治疗严重的胰岛素抵抗。对A型胰岛素抵抗患者,静脉注射IGF-1 100μg/kg,每日2次,共4周,可降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%~80%,降低血糖和三酰甘油,改善糖耐量。对T1DM治疗过程中出现的严重胰岛素耐药性,大剂量IGF-1可恢复胰岛素的敏感性,从而改善代谢紊乱。Usala等曾报告1例16岁女性,胰岛素用量每小时1000U尚不能控制血糖,纠正酮症。用rhIGF-1前,血糖41.8mmol/L,pH7.29,血胰岛素1550mU/L,血酮体强阳性。用rhIGF-1 100μg/kg静脉注射,45分钟后再用上述剂量,再45分钟后用500μg/kg静脉注射。20分钟后,血糖8.8mmol/L,pH7.4,血酮体阴性。之后每周1次rhIGF-1 500μg/kg静脉注射,胰岛素的敏感性逐渐恢复。IGF-1改善胰岛素抵抗的机制仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体缺陷者对IGF-1治疗有反应。IGF-1改善胰岛素敏感性的机制可能为:①IGF-1可反馈性地抑制GH分泌,减少它对胰岛素作用的拮抗;②IGF-1可能阻止胰高血糖素分泌,减少它对胰岛素的拮抗;③IGF-1可能对胰岛素反应组织具有直接作用。

神经病变

IGF-1在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)有潜在的临床应用价值。Lai等对226例肌萎缩性侧索硬化症患者用rhIGF-1进行了为期9个月的双盲、随机和安慰剂对照的临床研究,发现接受大剂量(每天rhIGF-1 100μg/kg)的患者病程进展比接受安慰剂组延缓26%,并且治疗效果与使用剂量呈正相关。在动物实验中观察到,糖尿病时,神经组织IGF-1 mRNA含量降低,且这种改变早于神经病理及其他神经生化的改变,给予IGF-1可改善糖尿病神经病。

肾病

IGF-1能减少蛋白质的分解,增强肝脏和肌肉摄取外源性氨基酸和葡萄糖,从而促进蛋白质合成,促进脂肪动员,加速脂肪酸转化为乙酰辅酶A,促进葡萄糖氧化而降低血糖。在营养不良和急性代谢应激状态下,IGF-1能刺激细胞生长、分化和逆转分解代谢,增强机体免疫。研究表明,慢性肾衰竭患者的状况与其生活质量、并发症发生率及病死率密切相关,而慢性肾衰常有GH-IGF-1轴的异常,外源性IGF-1的补充能减轻应激反应,改善氮平衡。另外,IGF-1对急性缺血性肾衰的临床治疗作用也在探索中。

分解代谢状态和AIDS

危重疾病如严重创伤和败血症等,患者发生以分解代谢为主的急性代谢应激,伴有血清IGF-1浓度和活性降低。而外源性IGF-1的补充能增加血清IGF-1的浓度和活性,逆转分解代谢状态,改善临床预后。Hatton等对中度和重度脑损伤患者,每天持续静脉滴注IGF-1约10μg/kg,连续14天,治疗组体重增加而对照组体重减轻;治疗组17例存活均超过1周,而对照组16例中只有13例存活超过1周;血清IGF-1浓度大于350μg/L的患者无1例死亡,所有使用IGF-1的患者状态均有不同程度的改善。

对人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者单独应用rhGH、rhIGF-1或两者联合应用表明,均可提高患者血清IGF-1水平,虽然一些免疫学指标如CD4 T细胞计数、CD4 T细胞RA/ RO亚群比例、自然杀伤细胞功能、免疫球蛋白水平及体外IL-2对于分裂原和异种抗原的反应没有明显改变,但是体外IL-2对于5种HIV包被多肽的反应性有明显上升趋势,提示IGF-1可以一定程度地改善患者对HIV的特异性免疫功能。

骨质疏松

随着增龄和绝经年限延长,血清GH和雌激素下降,IGF系统中促骨形成因子含量减少,骨形成抑制因子或破骨细胞活性增强。经测定,随年龄的增长,股骨颈中IGF-1和骨钙素(BGP)含量明显下降,骨小梁中IGF-1水平显著低于皮质骨;绝经后妇女血清IGF-1和IGFBP-3水平下降,并与骨密度呈正相关;男性原发性骨质疏松患者骨组织的平均骨厚度下降,血清IGF-1和IGFBP-3水平降低并与腰椎骨密度相关,提示IGF-1的变化参与骨质疏松症的发生,IGF-1和IGFBP-3的水平可衡量骨质疏松症的严重性。

IGF-1已试用于治疗骨质疏松症。Johansson等采用rhIGF-1皮下注射治疗1例男性特发性骨质疏松患者,发现骨吸收和骨形成均有增加,但骨形成的持续时间及强度均明显高于骨吸收作用,认为IGF-1间断使用可能对骨质疏松症的治疗有明显作用。鉴于IGF-1是成骨细胞和破骨细胞功能的主要局部调节因子之一,是骨形成的强刺激因子,对破骨细胞的前体细胞分化为破骨细胞亦有促进作用,以及骨质疏松症患者IGF-1水平下降,探索合理应用IGF-1的方案以治疗骨质疏松症甚为重要。

短期应用IGF-1可能引起低血压反应

IGF-1具有广泛的生理作用,但这也在一定程度上使其在临床治疗应用过程中会伴随发生一些不良反应。单次较大剂量静脉应用IGF-1可引起剧烈的心血管反应,包括低血压和心脏停搏。若同时给予磷酸盐能预防其发生,因而估测这些不良反应可能因IGF-1引致急性低磷血症有关。鉴于这些不良反应的严重性,美国食品药品管理局(FDA)限制了静脉使用IGF-1的剂量和速率,但允许最大量每次120μg/kg,每日2次,皮下注射方式应用。

长期应用IGF-1引起肥胖/颅内压增加/男性乳腺发育/肢端肥大

多次较大剂量皮下注射IGF-1能引起颌下关节不适、颜面和手部水肿、体重增加和呼吸困难;尚可引起窦性心动过缓、颅内压增加、男子乳腺发育和肢端肥大等。这些不良反应在停药后均可消失。IGF-1是内皮细胞生长因子,可能引起微血管生长,但是否更长期应用会使组织增生如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生,尚有待进一步研究明确。IGF-1治疗期间,可能发生低血糖反应。IGF-1治疗引起的不良反应很可能与治疗剂量有关。但每天分别应用IGF-1 40~80μg/kg,4周和24周,并未出现以上各种不良反应。

目前,FDA已经批准美卡舍明(rhIGF-1)用于长期治疗严重原发性IGF-1缺乏、GH基因缺失及又有GH中和抗体的生长迟缓儿童。推荐开始剂量为40~80μg/kg皮下注射,每天2次(在进食或吃点心后20分钟内注射)。如患儿能至少耐受1周,剂量可增加每次40μg/kg,最大剂量为每次120μg/kg,每天2次皮下注射。治疗开始时应考虑监测餐前血糖,直至患儿的耐受剂量被确定。频繁出现低血糖症状的患者建议继续监测,尽管补充了足够的食物,但是用推荐剂量仍出现低血糖的患者建议停药。