生长激素-胰岛素样生长因子(肿瘤恶液质 激素作用)

生长激素

生长激素是腺垂体细胞分泌的一种肽类激素。正常情况下，生长激素呈脉冲式分泌，其分泌主要受下丘脑产生的生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的调节，还受性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。

生长激素不仅能促进人的生长，还能调节体内的物质代谢。生长激素促进合成代谢的主要机制是直接作用于组织或者通过与组织细胞膜上的生长激素受体结合，刺激肝脏及其他组织产生IGF-1间接作用于组织，产生如下作用：抑制肌肉及脂肪组织利用葡萄糖，同时促进肝脏的糖异生及糖元分解，从而使血糖升高；促进脂肪分解，使血浆游离脂肪酸升高。

IGF-1

IGFs是一类多功能细胞增殖调控因子，IGFs家族由两种低分子多肽（IGF-1、IGF-2）、两类特异性受体及六种结合蛋白组成。IGF-1主要由肝脏产生，但机体许多组织细胞均能通过自分泌和旁分泌产生IGF-1。

IGFs与其他的生长因子不同，在细胞外液、细胞培养液中都与特异性的结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）结合，以无活性的复合物形式存在，构成了循环中IGF-1的主要储存库，由GH调节着其循环水平，而其中85%的IGF-1与IGFBP3结合。正常情况下，IGF与其结合蛋白的亲和力大于或近似等于与其受体的亲和力，加之高亲和力受体低表达，使少量游离IGF与大量IGF/IGFBP复合物处于平衡状态。

IGF-1与生长激素均可促进细胞增殖与分化以及调节机体代谢，而两者之间存在负反馈机制，生长激素刺激肝脏及其他组织分泌IGF-1，IGF-1的增加反过来抑制生长激素的分泌。

GH-IGF-1轴在恶液质状态时的变化

正常情况下，生长激素的分泌主要受下丘脑产生的生长激素释放素的调节，在恶液质状态下，生长激素还受生长激素释放肽（ghrelin）的影响，后者促进生长激素释放的能力是GHRH的4倍。生长激素释放肽具有刺激食欲、增加体重的作用，但是在恶液质状态下，血浆中的生长激素释放肽的水平却是升高的，这可能与“生长激素释放肽抵抗”有关，另有研究表明，恶液质患者的生长激素释放肽水平与BMI成反比。

早期研究显示，恶液质患者旺盛的分解代谢及严重的营养不良往往伴随着所谓的“获得性生长激素抵抗”，即生长激素循环水平升高但IGF-1水平降低。虽然现在还不清楚IGF-1的降低是由于合成减少还是清除增加引起的，但研究者认为恶液质状态下IGF-1的降低可能引起负反馈机制失灵，从而导致生长激素水平升高，而由于生长激素抵抗，高水平的生长激素却不能有效地促进合成代谢。IGF-1可以刺激蛋白合成、肌原细胞分化、肌肉生长以及抑制蛋白氧化和分解，增加脂肪分解。因此在低IGF-1水平的状况下，患者的分解代谢旺盛的而合成代谢受到抑制，导致恶液质的发生。

Huang等基于肿瘤恶液质的研究表明，恶液质患者的高生长激素状态，可能是由营养状态或者肿瘤本身引起的：胃癌患者的生长激素及IGF-1均升高而log IGF/GH值下降，同时伴有BMI的下降；而结直肠癌患者有明显的生长激素抵抗表现（生长激素升高而IGF-1降低，并有log IGF/GH值下降），行根治性手术后IGF-1水平显著升高。说明胃癌患者GH-IGF-1轴表现出对体重下降的适应性变化，高生长激素水平受营养状态的影响；但结直肠癌恶液质患者则表现出由肿瘤本身所致的获得性生长激素抵抗，可为根治性手术所纠正。

除了生长激素外，IGF-1还受到其他因素的影响，如胰岛素可以通过增加IGF-1的合成和降低IGFBP的水平来增加IGF-1的生物活性。营养状态也是调节IGF-1水平的重要因素，禁食会导致患者血浆中IGF-1水平下降，动物实验也显示慢性营养不良会导致肝脏IGF-1的mRNA合成以及血清IGF-1水平降低。

另外，有研究者认为GH-IGF-1轴的变化可能是恶液质状态下机体的代偿机制，即通过减少IGF-1循环水平和增加组织对其的生物利用度来改善组织的营养状态。

大量研究表明，在营养不良以及其他处于分解代谢状态的患者中应用重组生长激素，与安慰剂组相比，可以有效促进合成代谢，改善患者的营养状态，使体重增加，改善负氮平衡，增加瘦体组织，减少脂肪含量。

临床研究显示，IGF-1可以改善合成代谢，减轻恶液质。动物实验也表明，与安慰剂相比，低剂量IGF-1可以增加肿瘤负荷小鼠的体重、瘦体组织以及降低死亡率，但脂肪含量的变化没有差别。

综上所述，恶液质患者的GH-IGF-1轴的改变提示神经内分泌的变化，尤其是低水平的IGF-1，可能是造成患者分解状态的一个重要的病理生理机制。