骨构塑与骨重建(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

骨组织的生长、发育、代谢和衰老表现为骨量（bone mass）的增加或减少，而在组织学上则以骨构塑（bone modeling）和骨重建（bone remodeling）两种方式进行，表现为骨组织细胞的分化、增殖、凋亡和转型。骨构塑的结果是骨的生长、发育与骨形态变化，而骨重建是骨的循环性代谢方式，仅表现为骨量的增加或减少，一般无骨形态改变。

骨形态和大小依赖于骨构塑

骨构塑是指骨以不同速度在不同部位出现单方向的骨形成和骨吸收，并使骨的形态和大小发生改变的骨生长与塑型现象。骨构塑亦称骨漂移（drifts）或骨塑建，是骨生长与成熟的一种方式。在一些骨的表面，进行着持续的破骨性塑造，骨面下陷而削减；而在骨的另一些表面，进行着持续的成骨性塑造，骨面形成突起或弯曲，直至骨成熟。引起骨构塑的破骨和成骨活动一般在骨发育成熟后即告终止。骨构塑只涉及骨的内、外膜，但可改变骨的大小和形态，伴骨量变化。

骨构塑时，有3组细胞参与活动：

1. 纵行组：见于软骨内骨化带和关节软骨中，通过构塑，建立骨的长度、几何形态及骨的大小。
2. 横行组：发生于骨组织的实际面，与骨的纵轴垂直，横行组的细胞进行骨构塑，建立起骨的横径和两骨端之间的骨质。
3. 成纤维组：包括所有胶原的代谢与更新，并形成肌腱、筋膜、韧带等附件。骨构塑的另一特点是骨吸收和骨形成发生于不同部位和不同时间。

因此，两者没有生理上的必然联系，即不存在成骨和破骨的耦联现象，在整体和骨微环境层面上的调节机制亦各不相同。

骨代谢和骨修复依赖于骨重建

骨重建（remodeling）是指在骨的同一部位少量骨质发生的一种循环性代谢过程，是为了维持骨的相对稳定状态而进行的骨形成与骨吸收，而不改变骨的形态与大小的骨更新和骨代谢现象。也就是说骨重建随时间变化而改变，是骨吸收与骨形成之间的动态平衡，受到细胞因子、力学环境、年龄、内分泌等因素的影响。因此，骨重建是一种有序的和耦联的骨吸收和骨形成过程。骨重建在小梁骨的表面进行。骨重建导致矿物质的重新更换。如果重新更换的矿物质在组成和分布上与正常者不同，即有可能导致骨机械性能的变化。因为矿物质含量及其分布情况决定了骨的机械性能（mechanical properties），BMD的微小增加可显著提高骨的抗骨折强度。在许多疾病中，这种改变了的矿物质分布是造成骨小梁机械性能下降的原因。从骨小梁的三维有限元模型（3D finite element model）分析中发现，矿物质对骨小梁的影响是明显的。

与骨构塑不同，骨重建只发生破骨与成骨的循环性转换，破骨与成骨在同一部位有先后顺序地进行，而且彼此耦联，紧密联系，故单独的骨重建不会发生骨形态与大小的改变。骨骼成熟后，骨的更新与代谢并未停止。从微结构层面上看，骨重建的基本单位是骨重建单位（BRU），皮质骨和骨松质中骨重建单位的建立过程见下图。其大致循环过程是：骨吸收→骨形成→骨静止→骨吸收，如此周而复始地循环着，直至生命的最后一刻，因此骨重建是骨代谢和骨修复的一种基本方式。成人骨表面（亦称骨包被，envelope）始终处于重建过程中。在骨的形态切片上，骨的某一部位总是处于这一循环的某个时期，但各重建单位所处的循环周期时间点并不相同。这种生理特征给临床药物治疗带来困难，因为任何药物都有可能对一些重建单位是正性刺激（positive stimulation），而对另一些重建单位是负性抑制（negative inhibition）。不同时期形成的骨单位组成骨的结构单位（BSU），黏合骨结构单位的结缔组织形成一黏合线（cement line）。皮质骨的骨结构单位（成人）约为2.5mm，BSU的平均体积约0.065mm³。人体内约有35×10⁶个BSU。其中骨皮质占60%，约21×10⁶个；骨小梁占40%，约14×10⁶个。

皮质骨中骨重建与皮质骨哈弗系统的建立

注：通过骨重建，皮质骨中旧骨被新骨取代，如骨形成与骨吸收能维持平衡，则可保持骨量的稳定与平衡，如骨吸收＞骨形成，骨质丢失，相反，骨质增加。从骨吸收和哈弗系统形成的过程看，骨的重建也可分为骨吸收腔出现、吸收腔形成、哈弗管生成和哈弗系统生成等四个阶段。

松质骨中骨重建与骨单位的建立

注：松质骨中的骨重建过程与皮质骨中的骨重建过程完全相同，但松质骨骨重建形成骨单位相当于半个哈弗系统。

由此可见，骨重建的特点是：

1. 在人体中一直发生，骨成熟后继续进行，但重建速度因年龄不同而不同；儿童最快，骨骼成熟稳定一段时期后下降，35岁左右最慢，嗣后又稍加快。
2. 所有骨的自然表面，包括骨皮质的内、外膜表面，哈弗管表面，骨小梁表面都存在骨重建。
3. 骨重建量和速度决定了骨的转换率和类骨质总量。
4. 骨重建不发生骨形态和骨量的改变。
5. 骨形成和骨吸收的相对速度、总量和耦联情况是判断骨代谢的良好指标。
6. 与骨构塑不同，骨重建无方向性，但存在循环周期（骨重建周期）骨重建的成骨和破骨过程是相互依赖、相互影响和制约的，可以说没有破骨过程就没有成骨过程，反之亦然。

因此，骨重建与骨构塑是两种不同的概念，前者是成熟骨代谢的主要形式，而后者是新生骨生成、发育和损伤修复的主要形式。

骨重建过程紊乱或中断导致骨丢失，微结构破坏和骨脆性增加，而骨质疏松的治疗的最终目的是降低骨折发生率。例如，锶盐可通过激活钙受体，促进OPG分泌和改善骨的质量使骨重建达到重新平衡。Wnt信号促进间充质前身细胞分化为成骨细胞和成骨细胞的增值与矿化，Wnt也信号增加OPG/RANKL比值，阻止其凋亡和破骨细胞生成。Lrp5基因突变导致假神经胶质瘤（osteoporosis pseudoglioma，OPPG）或高骨量综合征（high bone-mass syndrome，HBM）而β连环蛋白（β-catenin）调节骨吸收，说明Lrp5的作用并不依赖于Wnt途径。Lrp5通过抑制色氨酸羟化酶-1（tryptophan hydroxylase-1，5-羟色胺代谢途径中的关键酶）促进骨形成，因此Lrp5的作用靶点不是成骨细胞。

骨形成与骨吸收失衡导致骨量异常

骨转换（turnover）是广义的骨组织更新替换，而通常所说的骨重建是指骨膜表面的更新替换，它是成熟骨骨转换的特殊形式。骨重建过程需要使骨重建单位首先被激活（下图），并由破骨细胞找定重建位点，溶解、吸收骨组织，形成陷窝，随之成骨细胞分泌类骨质填充，最后类骨质被矿化。由于破骨和成骨能力的差异，形成形状和大小均不相同的新的骨单位。骨重建的快慢由BRU的重建速度决定。由于骨重建是骨代谢过程中骨形成与骨吸收的一种动态平衡变化，因而可由于代谢因素的变化，使骨形成/骨吸收经过1个或数个周期后，发生骨量（bone mass）的变化，引起骨量降低或增加。

骨重建的激活

注：骨质层降解，骨膜屏障被破坏，在暴露的矿化骨表面募集破骨祖细胞。破骨祖细胞向骨表面移动，受骨衬细胞分泌的破骨细胞分化因子和类骨质层降解产物的刺激而分化，融合而成为成熟破骨细胞。后者与已暴露的骨表面接触后，与其黏附而形成独立的微环境，破骨细胞形成皱褶缘，释放H⁺而酸化微环境，使钙磷等无机成分游离入血。此后皱褶缘又释放溶酶体而降解骨基质。由于骨基质的降解，其中的局部生长因子释放，激活邻近骨髓中的间充质细胞分化为前成骨细胞而进入了骨重建的逆转期。

骨吸收

是破骨细胞移除骨基质和骨矿物质的过程。骨吸收（bone resorption）时，在平滑的骨面出现凹陷，其大小形态各异。一般可用破骨细胞数目来评价骨吸收状况。骨吸收活跃时，凹陷深而有隧道及纤维化。破骨细胞只吸收矿化骨，而未被吸收的骨表面称为骨的膜面（bone membrane）。活跃的破骨细胞紧贴矿化骨表面，或沿此膜移动。紧靠骨表面的破骨细胞膜有皱褶缘，最初必须先移除矿物质。否则，相关的蛋白酶不能水解胶原，因为矿化骨中的胶原对蛋白酶有抵抗。

骨形成

骨形成（bone formation）是指新骨发生和成熟的过程。骨形成时，先出现未矿化的类骨质，再出现矿化的窄带即钙化（矿化）前沿（calcification front）。该前沿与骨轴平行，并逐渐朝向表面。类骨质过多是矿化缺陷的表现，可借四环素及其他物质的荧光标记来鉴定，见下图。类骨质的量也可代表成骨细胞活性，但其矿化功能未必正常。

骨表面除吸收腔隙外，均覆以类骨质，形成所谓的类骨质层（osteoid seam），用Goldner三色法染色，类骨质呈红色。类骨质层可薄可厚，薄处覆盖以扁平分散的非活跃期的成骨细胞，而厚处有活跃期的成骨细胞聚集，成骨细胞成行排列在类骨质上。

普通光镜和LSCM观察到的骨矿化带

注：A：显示骨的矿化前沿状况，根据双标线之间的距离可计算骨转换率；B：激光共聚焦显微镜（LSCM）的双标观察，标记物边界清晰、着色显著；C：全自动骨计量仪观察的双标图，其图像模糊不清，难以计量或计量不准。

骨组织含所含细胞

骨的细胞系统由5类细胞组成，即骨原细胞（骨祖细胞，osteoprogenic cell）、骨细胞（osteocyte）、成骨细胞（osteoblast）、破骨细胞（osteoclast）和骨衬细胞（bone lining cell）。成骨细胞前身细胞在一定条件下可分化成为成骨细胞，而在另一些条件下，又转化为骨原细胞；骨细胞在骨重建中还可重新恢复成为成骨细胞。幼稚型成骨细胞亦可互相融合成为破骨细胞。

骨原细胞

骨髓中有两类细胞区隔，即非黏附性生血细胞区室（non-adherent hematopoietic cell compartment）和黏附性基质细胞区隔（adherent stromal cell compartment），后者含有多潜能间充质干细胞和分泌型间充质骨髓基质细胞。多潜能干细胞可分化成为成骨性、成软骨性、成脂肪性、成肌肉和成纤维性谱系细胞。最近分离出一种更为原始的黏附性干细胞——多潜能成熟型祖细胞（multipotent adult progenitor cell，MAPC），这种细胞可分化成为多潜能间充质干细胞、内皮细胞、上皮细胞或生血细胞。

成骨性谱系细胞

成骨性谱系细胞（osteoblastic lineage）包括骨祖细胞、骨原细胞、成骨细胞前身细胞、未成熟成骨细胞和成熟型成骨细胞。

破骨性谱系细胞

破骨性谱系细胞（osteoclastic lineage）包括生血干细胞（hematopoietic stem cell）、破骨细胞前身细胞、单核性破骨细胞和多核性破骨细胞。破骨细胞具有单核细胞/巨噬细胞谱系细胞的表型特性。

骨细胞

骨细胞是骨组织中数目最多的一种细胞，成年人骨组织中的骨细胞数目约为成骨细胞的10倍。骨细胞与成骨细胞或破骨细胞不同，它位于骨的内部，并互相以长的细胞突起相连。成熟的骨细胞如星形或如树突状，称为树突状细胞（dendritic cells），一些突起结构直达骨的表面，并与骨外的细胞外腔隙连接，但与骨表面的骨衬细胞和成骨细胞无直接联系。各个骨细胞间的这种网络沟通，使骨细胞形成成骨细胞合胞体（osteocyte syncytium）。骨细胞来源于骨祖细胞（osteoprogenitor）分化的成骨细胞终末细胞。4种骨组织细胞的活动不是孤立的。在骨重建过程中，它们在一些局部因子的介导下，互相联系，相互促进或制约（成骨细胞和破骨细胞的耦联作用），控制骨转换率。例如，除了骨细胞与骨细胞之间具有上述的广泛联系外，骨细胞与成骨细胞（骨膜面）之间存在着隙间连接（gap junction，由CX43组成）。两种细胞可通过钙离子和钙黄绿素（calcein）在隙间连接中的通量来耦联两者的活性。

骨组织的细胞系统的另一特点是各种细胞和细胞谱系之间可以互相转化，并有多种来源。成熟的骨细胞、成骨细胞和破骨细胞均不能进行有丝分裂，破骨细胞既可来源于骨原细胞也可来源于成骨细胞，甚至可来源于骨吸收后的骨细胞，但也有人持反对意见。在一定条件下，成骨细胞、破骨细胞和溶骨后被游离出来的骨细胞还可重新恢复成为骨原细胞。

软骨细胞

软骨为一种特殊的结缔组织。软骨由软骨细胞和软骨基质组成，而软骨基质又由胶原纤维和弹力纤维形成。被覆于软骨周围的致密结缔组织形成软骨膜，软骨膜含有潜在分化能力的间充质组织细胞可分化为软骨细胞。根据功能的不同，可将软骨分为两类：①非永久性软骨，包括胚胎性软骨和软骨生长板；②永久性软骨。非永久性软骨中的软骨细胞分化为肥厚性软骨细胞时导致软骨矿化。在永久性软骨（如关节软骨和气管环）中，软骨细胞不再进一步分化。两种软骨的形态和功能各不相同，其细胞外基质（extracellular matrix，ECM）也各异。软骨细胞居于软骨小囊内，成熟的软骨细胞体积较小而幼稚型软骨细胞的体积较大，生长分化能力强，细胞器发达。软骨细胞可向软骨细胞间质分泌微纤维和软骨基质。

矿物质有序沉积于有机基质并形成羟磷灰石

骨矿化（bone mineralization）过程十分复杂，其中有如下几点与临床诊疗工作的关系密切：

1. 骨矿化的两种最基本物质是骨基质和骨矿物质。骨基质以骨胶原为主体，互相交联成基质支架，支架之间的距离为羟磷灰石（hydroxyapatite）钙离子间的距离（0.5nm）。
2. 一定量的有机基质只能容纳下一定量的无机矿物盐。后者以羟磷灰石为核心，沉积的比例必须适当，比例失调可引起骨质软化症（osteomalacia，有机质＞矿物质）或骨质硬化症（osteopetrosis，osteosclerosis；矿物质＞有机质）。
3. 骨有机基质减少，即使矿物质充足，也会出现骨量减少（osteopenia）或骨质疏松（osteoporosis，OP）。
4. 除上述骨基质和矿物质的基本物质外，还必须有非胶原蛋白的参与才能完成正常矿化过程。
5. 血液中的Ca²⁺是可溶性的，但钙的磷酸盐溶解度低。为保证血Ca²⁺低于磷酸钙生成的浓度，约50%的Ca²⁺与蛋白质结合。另一方面，血浆中的磷约有20%与蛋白质结合，仅约35%的非蛋白结合磷与Ca²⁺或Mg²⁺结合（离子型）。因此，不会在血液中产生磷酸钙（Calcium phosphate）或磷酸镁（Magnesium phosphate）结晶。
6. 骨矿化绝非简单的生化反应。在体条件下，矿化的全过程都是在PTH、VD、CT和FGF23等循环激素，骨基质中的局部细胞因子和局部调节系统的控制下进行的，任何环节或任何组分变化均可导致骨矿化不良或矿化过度。

骨生物力学性能反映骨的生物质量

骨质量的含义仍不统一，主要有两种理解。一种观点认为，骨质量是影响骨骼对抗骨折的有关特征及特性的总和，即骨质量（bone quality）与骨强度（bone strength）是同一概念。另一些人认为，除骨量外，还包括骨小梁的结构、皮质骨横断面的几何形状、骨转换速率和范围、骨基质成分、胶原交联数量和类型、基质矿化程度、微损伤的积累和细胞的活力等。骨组织的材料成分和几何形态远比一般的均质材料复杂，因此骨强度是骨量和骨力学性能的总和。

骨强度的生物力学指标可分为：①实验力学指标：是传统测定骨强度的金指标，如扭曲、压力、弯曲试验，以及机械性试验或疲劳试验等。②临床骨强度指标：包括直接指标和间接指标两类。直接指标是骨折率；间接指标包括骨密度、骨转换状态、骨结构“衰竭”（structural failure）等。因此，可应用骨折发生率评估干预措施对强度的效果。根据应力-应变曲线（stress-strain curve；负荷-变形移位曲线，loadingstrain curve），骨强度是指发生骨折时的最大应力（破裂性骨强度）或达到屈服点（yield point）时的应力（杨氏弹性模量，Young modulus）。骨量是决定骨生物质量的主要因素。一般情况下，骨量（bone mass）是指骨的容量，骨量是决定骨生物质量的主要因素，当骨量下降到一定程度时，骨的脆性明显降低，诱发骨折。骨质量（bone quality）是决定抗骨折性能的关键因素。骨质量可用骨强度表示，即骨强度=骨质量+BMD，所包含的因素见下表。

骨质量参数及其评价技术

虽然5个骨质量因素是相互影响的，但骨转换率更是决定其他四个因素的最重要因素。骨转换率直接决定了骨质量和BMD，并进一步决定骨强度的高低。在骨转换循环中，当骨形成开始时，紧接着基质的沉积，开始的5～10天属于第一次矿化。当BSU形成后开始第二次矿化。如果骨的代谢转化率升高，骨的矿化程度明显降低（骨质软化症）；相反，骨的转化率降低，微损伤得不到及时修复，造成微损伤积累。

遗传素质和环境因素影响骨发育和骨代谢

种族差异

各民族的平均体重不尽相同，可能与种族差异有关。但是，这种差异是可以改变的。例如，长期移居原居住地的同民族后裔可在骨骼发育方面发生明显变化（骨量增加或骨量减少）。

环境因素

影响骨骼发育和成熟的环境因素很多。一般由热带、温热带至寒带的居民，体格和骨骼发育是逐渐增加的，热带地区人群较矮小，而寒带地区人群较高大。长期在太空站工作的宇航员存在负钙平衡（约300mg/d）。各部位BMD下降不成比例，脊椎骨、股骨颈、大转子、骨盆骨等处的BMD下降约1%～1.6%（飞行84天），但个体间差异较大，恢复地面生活后可于数月至数年内恢复骨量。长期卧床者的钙代谢与宇航员相似，每天丢失钙约180mg，骨吸收指标升高，而骨形成指标无明显变化，肠钙吸收减少，血1，25-（OH）₂D下降，血Ca²⁺升高。

骨代谢转换率具有昼夜节律性。夜晚的骨吸收和骨形成增加，原因未明。用甲吡酮抑制肾上腺皮质醇合成，消除皮质醇的昼夜节律性，并用外源性皮质醇使体内的浓度恒定不变或模拟正常昼夜节律性变化。有皮质醇昼夜节律者的唯一差别是仍存在骨钙素的昼夜节律性变化，其他指标如血Ca²⁺、PTH、Ⅰ型前胶原羧基端前肽（type I collagen C-terminal propeptide，PICP）、尿钙、磷、尿钠、钾、吡啶啉（pyridinoline，Pyr）、脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pyr）等均无显著性差异。这表明，骨代谢转换率的昼夜节律性是由皮质醇引发的骨钙素昼夜节律分泌造成的。此外，蛋白质的摄入量对峰值骨量（peak bone mass，PBM）有很大影响，蛋白营养不良者常伴有骨质疏松，骨脆性增加，蛋白质摄入不足使IGF-1的生成降低，作用下降，尤其是在青春期发育成熟前的数年内蛋白质摄入对BMD的影响最大。

早产双胎儿骨密度值明显低于足月正常新生儿，母孕期适当补充钙剂对母婴的骨密度均有明显影响，适当服用一些钙剂与鱼肝油，加强孕期营养是促进新生儿生长发育的有力保障。

生长因子和细胞因子

骨组织中的旁分泌/自分泌激素（因子）很多，多数属于细胞因子和生长因子范畴。GH/ IGF-1、PTH/PTHrP、降钙素、性腺类固醇激素、VD等是调节骨代谢的主要激素。它们通过骨的细胞或生血干细胞以自分泌或旁分泌途径，由骨组织细胞分泌至骨的微环境中，在局部相互作用或与内分泌激素一起发挥调节骨代谢作用。

细胞因子和生长因子对破骨细胞的作用比成骨细胞更重要，因为破骨细胞居于骨的体液微环境中。另外，骨重建的互相联系，信息传递以及破骨细胞和成骨细胞的耦联都必须通过细胞因子来实现。从这一点上讲，细胞因子和局部激素在骨组织内部建立了一套完整的、精细而复杂的调节体系。骨折愈合有赖于软骨生成和骨生成功能的正常。

细胞因子很多，已发现越来越多的细胞因子与骨的重建和代谢过程有关。在病理情况下，还可能是局部的致病因子或病变修复和愈合促进因子。例如，IL-1α、IL-1β、TNF-α和TNF-β等都是骨吸收的强力刺激物和骨形成的重要抑制物质。IL-6由成骨细胞合成，PTH可刺激成骨细胞分泌IL-6，促进破骨细胞的分化与增殖。前列腺素E2有类似PTH的作用，而IL-4的作用又似乎与IL-6相拮抗。在破骨细胞形成和分化的早期，集落刺激因子（CSF）的中介作用十分关键。白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）对骨形成的影响也是双重性的，干扰素可阻滞破骨细胞分化，抑制骨吸收过程。尤其奇怪的是，有些活化因子（activators），如可溶性IL-6受体可促进可溶性TNF受体的合成，增加其数目，而后者能阻滞某些细胞因子的局部作用。

中枢神经调节作用

近年发现，中枢神经对骨形成有调节作用。下丘脑的leptin或神经肽-Y2受体信号可调节骨松质的成骨细胞活性；而神经肽-Y2还介导皮质骨的形成。

机械力对骨的作用

机体具有在外力作用下改变细胞外基质（ECM），适应机械应激需要的能力。整合素和信号受体（signaling receptors），使ECM与细胞骨架结构耦联）是耦联机械作用的转导体。例如，成纤维细胞可合成腱糖蛋白C（tenascin C）和Ⅻ型胶原蛋白，它们对机械力作用的反应迅速而可逆。基因中含有“牵拉反应性增强子”（stretchresponsive enhancer），机械应力（mechanical stress）作用还可调节ECM的合成或细胞的功能。ECM通过机械转导细胞表面的整合素受体（integrin receptor）将机械刺激信号传入靶细胞内的骨架系统。因而失重时出现适应失重环境下的骨结构和骨细胞功能的相应改变，表现为失重性骨丢失和骨质疏松。

运动对骨骼的影响可能存在性别差异。经过一段时间的运动锻炼后，男性的体重增加明显高于女性 （6.3g/d对2.5g/d），男性骨膜骨面积的增加为女性的2.5倍，但经体重和生长速度等校正后，男女性骨组织对负荷运动的反应无明显差别，出现性别差异的原因是男性的生长速度快于女性。许多观察发现，体力活动对骨量有正性促进作用，用外周骨定量CT（peripheral quantitative computed tomography，pQCT）可准确测得体积骨密度，并可将皮质骨和骨松质的BMD分开。结果显示，优势侧的前臂皮质骨BMD高于非优势的对侧。皮质骨漂移（cortical drift）朝向骨膜。皮质骨厚度增加有利于优势侧上肢的运动，骨的力学性能也优于对侧。因此，运动对骨的影响除增加BMD外，更重要的是骨构塑与形态学上的适应性变化。运动对骨发育和代谢的影响在青少年表现得较为突出，而老年人的骨骼对机械应激（mechanical stress）的骨形成反应是迟钝的，远不如青少年。所谓反应迟钝主要是指老年人运动时，难以达到刺激骨构塑阈值（bone modeling threshold）的机械应变（strain）。此外，也与一些激素或生长因素缺乏，使机械应激信号与骨组织细胞的耦联异常有关。